PNAS：人类大脑性别间差异研究—基于结构、功能及转录组多模态分析

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导读
人类大脑在许多认知以及行为等方面都表现出明显的性别差异，这些差异具有可重复性，而且更为重要的是，这些差异或许可以反映不同性别间大脑内部局部组织的不同。这些差异的稳定性、起因以及产生的影响被广泛、热烈的讨论，但却没有被细致的研究过。加之最近在啮齿类动物中的一系列研究建立了性别差异在神经生理学上的理论基础：1）局部灰质体积（regional gray matter volume,regional GMV）的性别差异稳定的分布在大脑皮层以及一些经典的皮下核团；2）与社交以及生殖行为有关的神经环路在局部GMV差异分布中占据主导地位；3）性染色体的基因表达与GMV差异模式具有耦合关系。这篇发表在美国科学院院报（PNAS）题为“Integrative structural, functional, and transcriptomic analyses of sex-biased brain organization in humans”的文章，便是基于啮齿类动物中的研究基础，针对在人类大脑中该类问题的研究空白，对性别差异从脑结构、脑认知活动以及基因表达多模态多尺度做了全方位细致的探究。下面即对本文作解读。

一、研究背景
生理性别影响了许多脑部疾病的患病风险，例如在男性中，孤独症谱系障碍的患病率要明显高于女性，而重度抑郁症的情况则刚好相反。人类在许多认知行为领域在不同性别上也表现出明显差异，例如冲动行为倾向、冒险行为、心里旋转以及面部信息处理等认知领域。这些在患病风险以及认知行为上的性别差异出现在一些固定的发育节点，而且在不同的研究方法中表现出高度一致性。根据这些现象可以推测，这些差异应该具有脑内部的结构基础。此外，通过对于大脑结构性别差异的探究，可以帮助我们理解生理性别是如何影响到患病率以及认知行为的。
之前已经有许多研究对不同性别间的大脑结构差异做了分析，发现了许多能够被稳定发现的脑区。主要表现为，男性在腹侧枕颞联合皮层、杏仁核、壳核以及小脑处灰质体积高于女性，而女性则在额叶上部以及外侧顶叶处有更大的灰质体积，这些研究结构都对男女间全脑体积差异的影响做了修正。但当前，哺乳动物中GMV性别差异的可重复性、起因以及功能影响的直观信息多来自于啮齿类动物的研究，特别是在小鼠研究中的发现，通常会作为哺乳类动物以及人类研究中的基础理论模型。在小鼠中的研究总结出的一些经典的区域多为纹状床核（BNST）、内侧杏仁核（MeA）以及内侧视前区（MPOA），且均为雄性较雌性有更大的体积。这些区域也与局部细胞构成的性别差异区相互重合，这些区域都位于与啮齿类动物生殖性行为以及社交行为相关的神经环路中，在围产期时生殖腺激素的雄性化作用中快速的发育。然而这种“皮下核团中心”和“生殖腺中心”的观点，在进来一系列的转基因小鼠中关于脑发育性别差异的全脑范围的神经影像研究中得到了丰富和更新。主要的新观点包括：1）性别差异在脑结构组织不仅仅表征于皮下核团，更有许多区域分布于大脑皮层上；2）小鼠中GMV的性别差异模式与性染色体的表达更为相关，这个观点对之前的哺乳动物中性别差异研究中的生殖腺中心观点提出了挑战，表明性染色体基因可能会更为直接的参与塑造或保持这种大脑结构上的性别间差异。
该研究旨在将在小鼠中的最新研究发现转化到人类的研究中。基于大样本多中心大脑结构数据探测到稳定的GMV性别差异模式，后通过基于超过11000个功能神经成像研究得到的meta分析图谱来标注差异区域的认知功能，最后利用转录组分析来研究GMV差异脑区中性染色体的表达、生物过程以细胞组织类型等微观表征。

二、研究方法
1.被试：(1) Human Connectome Project (HCP), 976名健康成年被试（男女各488名，年龄范围22-35岁）；(2) Uk Biobank (UKB), 1200名健康成年被试（男女各560名，年龄范围44-50岁）；
2.GMV：DARTEL计算灰质体积；
3.功能meta分析：NeuroSynth;
4.基因分析：Allen脑研究所（AIBS）基因表达图谱；细胞类型特征定向富集分析（CESA）等。

三、研究结果
1.大脑灰质体积具有明显的空间分布模式且具有高度可重复性
利用SPM中的DARTEL分析流程得到HCP每个被试的灰质体积，对每个体素的灰质体积在不同性别之间做统计比较（t检验），并利用AFNI中的3DClustSim工具（AlphaSim）进行多重比较校正以保证FEW<0.05。差异模式如图1-A中所示，表现为在内侧以及外侧前额叶（medial and lateralprefrontal）、眶额叶(orbitofrontal)、颞上皮层(superior temporal)以及外侧顶叶(lateral parietalcortex)和脑岛(insula)女性的GMV更高，而男性则在腹侧颞叶(ventral temporal)和包括颞极(temporal pole)、梭状回(fusiform gyrus)以及初级视觉区(primary visualprimary cortex)在内的枕部区域(occipital regions)，以及下丘脑(hypothalamus)、纹状床核(BNST)、杏仁核(amygdala)、海马(hippocampus)、壳核(putamen)以及小脑(cerebellum)等皮下结构中GMV较女性更高。通过1000次随机将HCP样本分成两组，并计算两组GMV性别差异模式图（t-statistics map）之间的相关来判定GMV差异的稳定性。1000次随机的平均的两组差异模式空间相关r=0.86，范围为0.75-0.9（图1-B），体现出GMV差异模式在HCP样本内的高度可重复性。
随后对UKB数据集进行与HCP同样的处理流程得到UKB的GMV差异模式图（t-statisticsmap）,两个数据集的差异模式之间的相关性为r=0.85。为了确定该相关关系的统计显著性，将HCP的性别标签随机打乱1000次并计算GMV差异，得到的差异模式与UKB差异模式做相关，这1000次随机后得到的数据集之间的差异模式的相关作为空模型（null model）。随即可确定数据集间的相关性具有较强的统计显著性(P<0.001)（图1-C）。
简单总结，人脑表现出稳定的、可重复的性别间灰质体积差异模式。

图1-GMV男女性别间差异模式以及其稳定性
2.GMV性别差异区与功能区的重叠支撑了认知领域中的性别差异
文章中作者将NeuroSynth中的功能影像研究归结为50个主题，每个主题由一些相关认知条目构成，每个主题都会有一副相应的基于meta分析的激活图。通过计算GMV差异模式图与激活图之间的空间相关，可以找出与GMV差异最为相关(|r|≥0.2, P<0.05)的主题，其中与男性GMV更高区域最为相关的5各个主题为视觉物体识别(visual object recognition)、面部信息处理(facialprocessing)、认知控制(cognitive control)、抑制性行为(inhibition)以及冲突性过程(conflict)，而女性GMV更高的区域则与抑制性行为(inhibition)、任务控制(task control)以及冲突性过程(conflict)更为相关。再通过Bonferroni校正(P<0.001)后，发现与面部信息处理这一认知过程对应的功能系统（图2-B）有相关(r=0.32, P<0.001)，而面部信息处理系统绝大部分与男性GMV更高的区域互相重合（图2-C）。该结果显示出性别间GMV的差异分布与功能系统之间并非是随机的关系，而是与性别偏向的认知领域相关联。

图2-GMV男女性别间差异与面部信息处理系统的脑区在空间上相互重叠
3.脑结构上的性别差异与性染色体基因在脑中的表达表现出主导地位的耦合关系
为了确定GMV的差异模式是否与性染色体在大脑的表达之间的关系，作者通过线性混合模型（LME）依照Allen脑基因表达图谱与原始GMV差异t map的空间耦合为依据（图3-A,B），对基因组进行排序，发现性染色体的表达显著相关（P<0.0014），而在其他常染色体中并未有发现（图3-C）。而且与X染色体以及Y染色体相关的表达与GMV差异模式的t值呈正相关(r=0.47)（图3-D）。该部分影像-转录组联合分析的结果表明，脑结构性别间差异与性染色体在大脑中的局部表达更为相关，且对大约16000个基因基于与GMV性别差异的相关做了排序，得到了一张与GMV性别差异的基因列表。

图3-GMV男女性别间差异与性染色体在脑中的表达在空间上具有耦合关系
4.进一步探究与大脑结构性别差异有关的转录组表达
利用细胞类型特征定向富集分析（CESA）方法，作者将与GMV差异相关的基因利用公开分析工具（GOrilla）对与其对应的细胞构筑类型以及生物过程进行鉴别。结果发现与男性GMV更高区域相关的基因主要富集在深层皮层神经元（layer5-6），而女性则富集在少突胶质细胞(oligodendrocyte)以及星形胶质细胞中(astrocyte)（图4）。该部分结果表明男女GMV差异区或许具有明显不同的细胞组织学结构，男女优势脑区具有各异的细胞构成。

图4-与GMV男女性别间差异相关转录组的细胞类型特征定向富集分析

三、结论
该文章的研究结果，给与我们对男女间性别差异更深的认识，主要分为四点：1）解决了极具争议的神经结构性别差异中的稳定性以及可重复性问题，提供了具有高度可重复性的GMV差异模式分布图；2）GMV性别差异区域与面部信息处理具有相同的空间分布；3）为脑结构性别差异与性染色体的局域表达建立紧密的空间关系提供了证据；4）归纳出与GMV差异区域相关基因所代表的生物过程与细胞类型。总之，该工作为脑结构性别差异研究提供了关键信息。

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