导读

本研究利用磁共振指纹(Magnetic Resonance Fingerprinting，MRF)技术探索ASL数据的获取和多种血流动力学参数的量化。采用伪连续ASL标记方案和伪随机时间，在2.5min内采集MRF ASL数据。将广泛的物理和血流动力学特性与伪随机MRF ASL序列和二室模型相结合，生成了一个大的MRF ASL信号字典。将采集到的信号与字典匹配，同时量化脑血流量、组织达峰时间、脑血容量、动脉达峰时间、B1和T1。在对7名健康被试的研究中，得出了以下人群的灰质值(平均值±标准差)：脑血流量为69.1±6.1ml/min/100g，动脉达峰时间为1.5±0.1s，组织达峰时间为1.5±0.1s，T1为1634ms，脑血容量为0.0048±0.0005。使用单室模型将CBF测量值与标准pCASL CBF测量值进行比较，Bland-Altman分析显示一致性良好，偏差较小。对5名被试在同一测试阶段进行了重复性测试，没有发现统计学上的差异。除了验证之外，本研究还对MRF ASL采集对感兴趣的物理和生理参数的敏感性进行了数值研究。

前言

在临床和研究中，迫切需要一种强大的非侵入性工具，用于定量成像血流动力学参数。灌注、血容量和通过血管树的运输时间可作为组织健康及其活性水平的指标。应用包括但不限于脑卒中严重程度的测量，脑肿瘤范围的识别和分类，并在其他临床应用中进行了广泛的探索。此外，基于MRI的灌注技术对肾脏和肺等其他器官也具有重要意义。

对比增强MR灌注成像需要注射钆造影剂，因为存在潜在的禁忌症和由于需要清除示踪剂而无法快速重复操作，因而不太理想。动脉自旋标记(ASL)是一种有吸引力的替代方法，它可以在不需要注射示踪剂的情况下进行定量灌注成像。相反，在ASL灌注成像中，使用射频(RF)磁脉冲暂时扰动目标器官上游血液中自旋的磁化状态。这种扰动有效地产生了一种内源性示踪剂(动脉血中的倒置磁化)，只要在完全弛豫之前进行成像，不久后就可以在下游的感兴趣组织中检测到。ASL可以非侵入性地定量测量灌注指标，由于没有注射钆造影剂，因此可以很容易地在扫描过程和扫描仪硬件之间进行比较，从而促进多中心和纵向研究。

尽管ASL灌注成像具有许多潜在的优势，但其受到低信噪比(SNR)和有限的时间和空间分辨率的限制。这些挑战在白质中最为显著，因为白质灌注速率较低，动脉到达时间较长。此外，在该区域的血液供应受损或血管系统的异常不符合有时使用的简化模型情况下，因而ASL的灌注定量也很难进行。为了用ASL方法估计灌注，需要对几种血流动力学和物理组织特性(例如推注到达时间和脑血容量)进行假设。在这些假设不再有效的情况下，需要估计这些额外的生理参数，以便准确地量化灌注。这些挑战阻止了ASL成为临床环境中的常规技术，尽管该技术有相当大的积极作用。

本研究探索了使用磁共振指纹(MRF)方法获取ASL数据以及除灌注外的多种血流动力学参数的量化。MRF技术已被证明在同时定量多种组织特性方面非常有效，与动脉自旋标记(ASL)相结合的结果具有良好的前景。MRF已在其他应用中被证明对噪声具有弹性，这可能有助于解决ASL采集容易受到低SNR影响的问题。重要的是，MRF框架允许同时有效地测量多种组织特性。MRF方法可以同时量化这些特性，而不是假设几种血流动力学和物理组织特性如何影响信号。这将大大提高ASL在血液供应受损或血管异常情况下的可靠性。

本研究阐述了利用MRF方法进行ASL灌注特性映射的理论和误差分析，以估计单次扫描的T1、翻转角度、灌注、动脉和组织中的达峰时间以及动脉血流量，并证明了该方法在健康被试中的可行性。

材料和方法

理论与实验设计

本研究的目标是设计一个MRF ASL实验，以同时量化几种血流动力学特性。设计和实现基于MRF的技术有两个主要组成部分。首先，MRF脉冲序列应产生具有不同组织特性组合的组织所特有的信号。在最近的MRF技术中，序列的设计通常采用伪随机变化的序列参数。确定脉冲序列后，第二步是对产生的信号进行精确建模，以便根据组织特性的各种可能组合创建一个可能信号的字典。信号建模需要结合伪随机变化序列参数和组织特性的可能组合。一旦序列设计完成并创建了字典，就可以使用模式识别算法将获取的组织信号与单个字典条目进行匹配，从而可以访问合并的组织特性。

本研究的重点是调整MRF框架以测量灌注和其他ASL组织特性，包括输入推注的达峰时间和动脉血容量。为了使用MRF方法获得对这些参数的敏感性，使用的MRF ASL脉冲序列是一种伪连续动脉自旋标记(pCASL)方案。在传统的pCASL中，该序列通常使用较长的标记持续时间来提供最大的ASL信号变化，并使用较长的标记后延迟时间(PLD)来确保标记的自旋完全传递到组织。时间序列可以通过在保持采集参数不变的情况下收集多个重复来获得。MRF ASL应用伪随机持续时间的标记和控制脉冲，以改变动脉输入功能的时间，并改变到达组织的内源性示踪剂的数量。此外，已知改变标记后延迟(PLD)会影响ASL信号，并且通常使用长PLD以减少推注时间(即动脉输入功能)到达对观察到的灌注信号的影响。然而，在建议的MRF实现中，选择PLD的最小值，以便更频繁地采样信号。最后，标记脉冲和控制脉冲的出现可以随机化。这允许动脉输入功能的随机化，以及标记的自旋和组织自旋的清除和弛豫。通过改变标记脉冲的频率、标记持续时间和PLD时间，随着时间的推移产生随机流入组织的标记自旋，这应该有助于为灌注、动脉和组织的达峰时间以及动脉血容量的不同组合产生所需的独特信号。

其他几个序列参数也可以通过采集而改变(例如翻转角，TR)，尽管本研究没有探讨这些参数。MRF ASL脉冲序列的简化序列图如图1a所示。

图1.MRF ASL的简化脉冲序列图。

需要注意的是，MRF ASL序列与标准pCASL采集有本质上的不同。可变标记频率和脉冲标记持续时间允许创建标记自旋到目标组织的可变输入。通过保持相对较短的标记持续时间和PLD，可以更频繁地对动脉和组织信号的演变进行采样。本研究的目的是证明这种随机变化可以估计导致该信号变化的多种相关组织特性。

一旦设计好序列，就必须对MRF ASL信号进行精确建模，以生成所有可能信号的字典。本研究基于修正的Bloch方程构建了一个可能的观测信号字典，其中包括二室模型中灌注的影响。该模型由动脉和组织隔室组成，脑血容量反映了各室对脑容量的贡献。每个隔室都有自己的输入函数和峰值时间，根据Chappell等人的方法，将其定义为动脉树脉冲响应函数的达峰时间，如下所述。然后将灌注建模为每体积组织进入组织室的流速。施加的射频脉冲和T1弛豫的影响也包括在磁化传递效应的模型中。

因此，组织隔室纵向磁化的微分方程Mt(t)可以写成：

其中f为灌注量，R1为组织纵向弛豫速率，Ma,t(t)是下式中所述的动脉磁化输入。血脑分配系数用λ表示，设定为0.9。标记效率设定为85%。磁化传递效应被归为一个单独项，表示标记和控制期间自旋的部分饱和。在这里，Km是磁化传递率，在标记和控制期间均采用恒定值(根据经验设置为0.01)，否则为零(请注意，通常的正向和反向磁化传递项被归为一个单独项)。动脉磁化建模必须描述pCASL标记脉冲的随机应用。在这里，这些被描述为标记函数(inp(t))的是一个方波，当动脉磁化反转时取值为1，否则为0：

在pCASL采集的情况下，动脉自旋通过标记脉冲发生反转，随后以R1a的弛豫速率返回。同时，动脉自旋以不同的速度传播，并在向组织传输的过程中分散在动脉树中。弛豫和传播由以下卷积方程得到：

其中Ma,t(t)是动脉隔室的纵向磁化强度，Ma,t(t)是输入到组织隔室中的纵向磁化强度。函数inp(t)是指公式(2)中的标记函数。反转效率由α捕获，α设置为0.9。假设R1a为0.59s−1。Γ(t，δ，D)是具有达峰时间δ和分散常数D的伽马变量函数(D根据经验设置)。请注意，达峰时间δ是该模型中推注到达时间的度量，如图1b所示。重要的是，为了解释组织和动脉隔室中不同的达峰时间延迟，公式(3)还用于使用单独的达峰时间δart来模拟标记在动脉隔室中的分散和衰减。

公式(1)~(3)允许模拟MRF ASL信号，解释了MRF ASL序列的伪随机特性。使用公式(3)的Ma,a估算体素动脉隔室的磁化强度，并调制该信号以考虑每次采集期间的RF激发。然后用以下公式描述总信号：

序列设计和数据采集

一般序列结构在理论部分中进行了描述，如图1a所示。各种序列参数是随机的，以产生标记自旋的独特流入。虽然可以按照这种结构设计无限序列，但这一概念验证研究使用了以下方法：

①标记脉冲的频率：选择一个脉冲作为标记或对照，使用随机数生成器进行随机化。这些在图2中作为标记函数(inp(t))对序列的一个片段进行标绘。

图2.(顶图)绘制了MRF ASL实验前5s的标记函数(inp(t))。(第二幅图)绘制了MRF ASL实验前5s的动脉推注磁化图。(第三幅图)绘制了MRF ASL实验前3s的组织推注磁化图。(第四幅图)对MRF ASL实验的前100幅图像绘制了该两室模型的模拟信号。数据采集的RF激发时序用“x”表示。(底图)绘制了两个代表性组织的信号。

②标记和控制脉冲持续时间：以伪随机方式选择标记/控制脉冲持续时间。创建一个标记/控制持续时间向量，在10ms和400ms之间具有等距间隔，并且对该向量进行随机排序。

③标记后延迟时间(PLD)：虽然也可以随机选择持续时间，但本研究和其他研究中选择了一个较短且恒定的PLD(10ms)，以便更快地对磁化进行采样。

④采集：在每个pCASL脉冲及其相关的PLD之后，采集具有单发螺旋轨迹和破坏梯度回波序列的图像。对于每个图像，使用60°的恒定翻转角。使用35ms的恒定采集时间，然后在下一个pCASL脉冲前有50ms的延迟。

使用3T MR750(General Electric，Milwaukee，WI)采集数据，视场为240mm，矩阵大小为642。每次扫描总共采集500张图像，所选伪随机pCASL方案的总扫描时间为2.5min。对采集到的螺旋数据进行网格化和密度补偿，然后对每个体素中的信号进行分析。

字典生成和模式匹配

采用理论部分所述的二室模型。所选的序列参数和感兴趣的生理/物理组织特性作为输入提供给模型，然后生成与序列和组织特性相对应的字典。为了提供定量组织特性图，使用最大的内积作为度量选择字典中与采集信号匹配最接近的条目。

本研究对图像中的每个像素进行了三步搜索。在第一步中，使用一个非常粗略的流量参数范围，创建一个字典来单独量化T1和B1。20个T1值范围为500ms ~ 3500ms, 20个B1值范围为标称翻转角的−20% ~ +20%。第一步没有使用灌注参数的全范围/分辨率。采用两个灌注值(30和60ml/min/100g组织)、三个动脉推注到达时间(0.5，1.75和3s)、三个组织推注到达时间(0.5，1.75和3s)和1%的脑血容量。从这第一步开始，生成并存储了T1和B1映射。

将分配给每个像素的T1和B1值用作先验信息，以生成字典进行第二步搜索。对字典生成中使用的B1映射进行平滑处理，以减少噪声引起的空间波动。第二字典侧重于动脉隔室，即脑血容量和动脉达峰时间。包括三个灌注值(10，55，100ml/min/100g组织)和三个组织达峰时间(0.5，1.75和3s)。在此之后，生成脑血容量和动脉达峰时间图。

最后，利用每个像素的脑血容量和动脉推注到达时间生成最终字典，重点关注灌注和组织推注到达时间。然后使用该字典来识别每个像素的灌注，以及组织达到峰值的时间。使用空间高斯平滑法对先验信息图(T1，B1，CBVa和动脉达峰时间)进行滤波，以减少噪声引起的空间波动，但结果中报告了每个阶段的未平滑映射。

敏感性分析

通过模拟考察观测信号在感兴趣参数影响下的灵敏度来评估MRF ASL序列设计。这是通过使用与本实验相同的采集时序参数生成合成信号，然后计算MRF信号相对于每个感兴趣的物理和血管参数在参数值范围内的偏导数来实现的。这些偏导数是使用有限差分方法计算的，其中感兴趣的组织特性(x)的变化为：

其中dx设置为属性值x0的2.5%。然后，偏导数的范数由参数中心值得到的信号范数缩放。

结果

MRF ASL信号对各种血管和物理特性的灵敏度如图3所示。通过比较各组织特性的偏导数范围，可以确定实验对该特性敏感性的相对差异。可以注意到，由于血管参数变化引起的信号变化远小于由T1或采集翻转角引起的信号变化。此外，与灌注相比，采集显示出对CBV的敏感性更高，对动脉达峰时间的敏感性高于组织达峰时间。

图3.对于本研究所描述的MRF ASL序列结构，通过模拟验证了实验的灵敏度。

根据实证数据计算出的代表性定量组织特性图如图4所示。表1描述了七名被试队列中灰质和白质感兴趣区域的组织特性。

图4.来自一名被试的MRF ASL采集的典型特性图。

表1.七名被试的组织特性总表。

在五名被试中，MRF ASL实验在同一测试中重复两次，以验证结果的可重复性。图5为某代表性被试CBF和δ的重复图，并将其相减进行比较。对于这些重复测量，创建一个灰质掩膜，并对每次测量该区域的组织特性进行平均。CBF每次重复测量的灰质区域之间的平均差异为0.15ml/min/100g组织，δart为15.7ms，δ为13.0ms，CBVa为0.000029，T1为7.9ms。使用配对t检验估计的任何组织特性，在两次重复之间均无统计学显著性差异。

图5.一名被试的CBF(ml/min/100g组织)和组织达峰时间(s)图，以及同一被试在重复MRF ASL采集中的差异图。

除了MRF ASL检查外，还对每名被试进行传统的pCASL检查和多次标记后延迟pCASL检查，并使用这些数据估计灌注和动脉达峰时间。图6显示了来自MRF ASL和参考方法的灌注和动脉达峰时间图。图7使用Bland-Altman分析了7名被试的灰质，进一步比较了这些数据。两种方法之间的平均CBF差值(由图7中的蓝色水平线表示，左)为5.9ml/min/100g组织。所有数据点都落在均值的两个标准差范围内。两种方法之间的动脉达峰时间平均差异(由图7中的蓝色水平线表示，右)为0.23s。七个数据点中有六个落在均值的两个标准差范围内。

图6.灌注和动脉达峰时间图。

图7.使用Bland-Altman分析比较MRF ASL技术与pCASL技术的CBF(ml/min/100g)和动脉达峰时间(TTP，s)图。

图8显示了使用前250张和500张图像以及所有1000张图像进行回顾性重建的数据结果，并显示了这三个扫描持续时间的灌注和组织达峰时间图。

图8.MRF ASL扫描时间的实验分析。使用1000、500和250张图像对MRF ASL图进行回顾性估计。

结论

本研究提出并展示了一种使用MRF框架进行ASL数据采集和参数量化的方法。通过伪随机改变pCASL标记的时序，然后使用多步模式识别算法将MRF ASL信号与字典条目进行匹配。通过选择单个字典条目，MRF ASL提供了对已建模的定量组织特性的访问。通过在单次采集中量化感兴趣的特性，灌注定量有可能减少扫描时间，产生更丰富的生理测量，并解释其他组织和血流动力学参数对灌注测量准确性的影响。总的来说，MRF框架与ASL相结合，可同时定量灌注、组织达峰时间、脑血容量、动脉达峰时间、B1和T1。MRF ASL扫描使用的总采集时间为2.5min，与目前临床推荐的ASL扫描协议(采集时间为2-4min)相似。采集需要有限的用户输入(仅用于选择成像体积和标记平面)，因为所有时序参数都是预先选择的伪随机变化。这让我们在大脑活体测试中看到了有前景的初步结果。

原文：Estimation of perfusion properties with MR Fingerprinting Arterial Spin Labeling. https://doi.org/10.1016/j.mri.2018.03.011