diffdock：将扩散模型用于分子对接
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文章目录
- 简介
- 一、扩散模型简介
- 二、方法
- 1. 噪声的制定与扩散
- 2. 去噪(打分)模型
- 3. 置信度模型
- 4. 工作流回顾
- 三、结果
- 1. 对接成功率与消耗时间对比与评估
- 2. 自身参数以及置信度模型评估
- 四、相关资料
简介
药物分子发挥效用的根本途径就是通过与相关靶标发生结合来激活相应的下游反应，而分子对接指的就是利用计算的方式去模拟两个分子之间的识别和结合的过程，也因此在早期的药物发现中发挥重要作用。
目前的分子对接算法也主要可以分为如下两类：
- 基于搜索的分子对接算法
这类型的算法是目前的主流，代表性的算法包括Glide，Autodock等。主题上也可以分为两个可以分为两个主要的部分，打分以及构象搜索。其中构象搜索指的给定在蛋白口袋和配体结构情况下，去搜索相关的配体构象。而打分则指的是根据形状匹配度和能量这样的物理化学常数去评估基于搜索得到的配体构象与靶点的结合强度。在以往的研究中，已经有不少研究者们用机器学习方法去优化了打分这个过程，但构象搜索底层其实还是沿用的老一套没有重大的突破。这就使得两个共性问题一直遗留了下来没有解决
- 计算成本高，对于单个分子对接任务，计算搜索的分子对接可能需度要对数百万的构象空间进行搜索和评估。
- 应用场景限制，基于搜索的分子对接往往不适用于蛋白结合口袋未知的情况。
- 基于回归的深度学习分子对接算法
为了解决这两个共性问题，近年来涌现了许多深度学习分子对接方法，主要包括equibind，tankbind和e3bind。这些算法显著提升了分子对接效率但是并未能实现对准确性的显著提高。作者对于这些基于回归的分子对接方法为什么准确性不高做了相应的反思:
- 分子对接本身就是一个充满不确定性的过程，这种不确定性体现针对与某一个靶点，配体的可能拥有多个强结合位置，也就是熟知的结合口袋。此外，在结合口袋内部，配体也有可能因为各种因素产生多种结合构象。因此任何的分子对接方法，都需要在多个”备选答案“去挑选一个正确答案。如下图所示，
- 相关信息量并不足以支撑给出唯一正解。因此在采用回归策略时，容易为了最小化平均损失反而与正确构象发生偏移。
基于上述分析，作者认为分子对接任务本质上更贴近于一个分布的学习和模拟任务，而不是基于回归去确定唯一解。所以提出了采用生成模型进行分子对接任务，提供多个”备选构象“，之后后再去寻找何种构象最贴合实际情况。下图展示的就是diffdock的一个具体工作流程：
diffdock以配体和靶标的结构信息作为输入，之后对配体进行了一定的构象转换（平移，旋转，扭转）来生成新的配体构象。最后则是对这些生成的配体进行一个合理性的评分以及排名。
一、扩散模型简介
论文中采用的核心算法是扩散模型，在这里对扩散模型做一个简单的回顾，扩散模型分为正向扩散和反向扩散两个过程，以图片作为例子，正向扩散指的是往一张清晰的图片里加入人为制定的噪声，这张图片会逐渐模糊直到最后形成一个完全符合高斯分布的噪声图片。而反向扩散则是指的是利用深度学习模型，去对加噪声的过程进行模仿并逆过来推倒，将模糊的图片逐渐还原成清晰的图片。
二、方法
1. 噪声的制定与扩散
在介绍完了扩散模型的基本概念之后，让我们再把眼光重新聚焦回分子对接任务当中，配体的构象其实本质是也就是原子在三维坐标系上的集合，因此本质上也就是数据的分布。但与图片不同的是，小分子构象的正向扩散或者说是构象变化过程是存在一定限制的，配体在本身的键长和原子间的连接方式在构象转变过程中还是会保持基本不变。作者将配体构象变化的范围称为自由度，并将这个自由度划分为了三个部分。也就是文章标题中的steps，turns以及twist，分别对应着配体构象的位置变动，构象翻转以及键的扭转。这三个维度共同构成一个子空间，并且与实际上的配体构象空间相对应。这也就使得正向扩散从直接从配体构象空间采样变成了从ℝ^3，
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