mRNA的亚细胞定位

相分离调控mRNA的亚细胞定位

对于mRNA的亚细胞定位目前，研究的较为清楚的主要涉及三种机制
1.mRNA的局部降解保护、
2.mRNA的扩散耦合局部包埋
3.mRNAs沿细胞骨架的定向运输

来自全基因组筛选和特定的转录物的研究表明，mRNA存在特定的模式识别体，参与mRNA 的亚细胞定位，并且这些结构子啊进化上是保守的，而且RNA的亚细胞定位对于发育，极性建立，有丝分裂，细胞器遗传，细胞迁移和局部翻译等生物学过程，有着非常重要的作用。

RNA的聚集，在进行RNA的亚定位的过程中，需要将RNA协同组装成复合体。而参与这个过程的主要是通过相分离，因为液滴的形成和溶解是一个瞬息万变的事情。可以使得翻译后的调控过程变得便捷。液滴内部可以提供与外围的环境(胞质或者是细胞核)不同的环境，从而使得化学反应能够浓缩，加快反应的速率和效率。本文主要从以下几个方面进行讲解作者对于RNA参与相分离相关过程中的一些思考。RNA在驱动相分离中的作用，特定的RNA的组成如何在液滴中协同组装以及细胞如何利用这些组装方式来调节mRNAs的功能。

RNP 是一种无膜细胞器，它可以将RNA和蛋白质复合物进行包装，以调节mRNA的定位，翻译和降解，在RNA组成RNP的过程中，形成的相分离的无膜颗粒依赖于RNA的浓度，从而使得细胞核和胞浆形成斑块化区域。除此之外，细胞内的翻译后修饰和对特定的mRNA和蛋白质的组成的动态变化可以调控这些组装体的材料状态的改变。

越来越多的材料表明RNA和RNP之间可以形成弱的多价的相互作用。许多的RBP蛋白含有内在无序的区域（IDR）这部分对于相分离的形成起关键的作用，RBP除了含有IDR区域，其还含有RBD即RNA结合基序，这对于RNA与蛋白质之间的结合起重要的作用。在蛋白质和RNA水平上产生的多种相互作用导致了多价互作。

IDR区域有多种形式，通常是低复杂度的序列。IDR序列的存在，能够促进瞬间的互作，主要通过阳离子Π键，静电引力，疏水作用，通过这些作用将蛋白质和其他的分子连接起来，从而形成无膜的动态网络。RBP和蛋白质的分子互作的原则，给出了特异性并确保了RBP相互作用的特定组合。

多价互作的另一个来源是RNA的序列。在同一个RBP蛋白质上存在多种不同的RNA结合的特异性的位点，从而能将不同的RNA招募到RBP上。同时同一种RNA也可以被招募到多中国RBP上。
且一个RNA若有多个RBP结合的位点，则在内部可以形成一个相互连接的聚集网络。常见的RNA结合基序RBD，主要凸优RNA识别基序RRM，它是一个高度结构化的区域，有大约90个氨基酸和8个芳香族的氨基酸组成，通过与某些RNA的加急之间相互作用而结合。在其他的情况下，除了RRM外，RGG序列也是介导RNA和蛋白质之间的识别，RGG还可以介导RBP蛋白之间的相互作用，从而进一步的促进液液相分离的形成。

因此，蛋白质和RNA水平上的多价互作可能是多种RBP组装的第一步过程。多种研究表明mRNA对RNP也低物理性质的影响正如多种共价互作的促成因素一样，RNA不仅是参与者，而且还是驱动想法呢里发生的重要因素。RNA被证明是通过活性转录为液相状态的核仁提供的。并且对于IDR组分不同的，RNA的高浓度实际上是抑制液滴的形成。

近期有文章报道高浓度的RNA在防止RBP-FUS在哺乳动物细胞核中形成的液滴方面发挥关键的作用，这表明RNA可以根据局部的浓度发挥不同的效应。了解总的或者局部的RNA浓度如何控制液滴的区室的组装和去组装，将可能阐明LLPS作为RNA亚细胞定位的原因或者结果的作用。

RNA除了影响这些液滴的形成或解
装，还影响这些液滴的物理性质，尽管这些现象没能很好的在细胞中表现出来，这些性质可能对液滴的大小，空间分布和表面体积比，液滴内部和液滴之间的运输有重要的影响，大量的研究表明，RBP对于RNA的结合，是维持组装体流动性的关键。当RNA的结合被破坏时，液滴被观察到转变成疾病条件下的固体聚集状态。此外RNA被表明能够增加或者降低液滴表面的粘度和张力，这一改变取决于RNA的序列和浓度，此外不同P granules之间以及Stress Granules之间的生物物理性质也不同。

RNP 颗粒的高分辨率显微镜和体外重组显示，所有的颗粒都具有球形液滴形状和动力学，如湿润，滴落和融合。RNA控制液滴的物理性质可能是由于RNA聚合物的固有性质，如长度和结构，或与RNA共同组装的蛋白质的调节。液滴中的RBP的浓度可能是由于不同的RNA的来源不同，也可能是由于蛋白质与RNA结合部位的不同。在RBP浓度上的差异，反过来，可以调控含有不同mRNA的生物物理性质。在生物物理学上性质多大程度的变化直接由RNA聚合物特征或RBP募集中的RNA依赖性的差异引起尚待进一步的了解。RNA似乎也能促进液滴内部空间组织的差异。因此RNA在很大的程度上影响着浓缩发生在哪里?液滴内的成分有哪些，液滴可能出现的生物物理性质以及液滴的亚细胞结构，RNA如何调控液滴的形成，如何形成和维护基于不同的RNA的液滴，当这些发分子的理化性质相似时。

RNA序列对RNP液滴分子特性的影响

相分离在大细胞的胞质组织中起着特别重要的作用，它通过使调控因子靠近特定的细胞核，或者在特定的神经元的情况下，发挥作用。一个单一的RBPWhi3，包含有一个多聚Q的IDR，这对于mRNA在细胞核和细胞的极性生长起，重要的作用。两个功能上不同的RNP液滴的共存，使得这成为一个强大的体系来研究不同的mRNA如何被分进不同的液滴，以及细胞如何控制这些液滴浓缩的发生。

特异性的mRNA的结构和核酸序列对于mRNA是否能够被分选进入一个相同的液滴至关重要。mRNA的二级结构控制着相关的mRNA分子之间的碱基配对互作，从而促进细胞内的相分离的发生。因此参与相分离的RNA 对于其他的RNA分子的相互作用起促成作用或者是抑制作用。这与RNA的二级结构和序列结构有关。

RNA和蛋白质之间能通过RBP和某些特殊的结构环境的互作，同时RNA和RNA之间的互作，对于RNA的亚细胞定位之间起作用。

RNA的二级结构和序列结构

最近的一像研究表明，mRNA自身可以形成液滴并且讷讷感子啊哺乳动物的细胞核内促进凝缩，这一过程取决于G四链体结构核算重复序列的数目。这些重复序列的扩增，作为多价RNA-RNA相互作用的支架，使RNA簇在体外转变成溶胶-凝胶，子细胞之内转变成为与神经系统疾病相关的聚集物。SG被证明含有相互作用的mRNA 和蛋白质分子的核心，这些核心是通过非翻译的mRNA的RNA和RNA之间的相互作用形成的，有可能促进RNP颗粒形成。

RNP颗粒的功能以及RNP液滴在细胞中的空间位置。mRNAs的模式化定位已被证明能在细胞应激时（40、53、85）导致蛋白质翻译的空间控制和对内外刺激的反应。原则上，RNP液滴的位置可以通过几种方式来控制，包括冷凝发生的位置，然后聚集或定向输送到目的地。

细胞如何定位RNA颗粒来发挥生物学功能

在mRNA的生命周期中，经过翻译，转录物可以从核糖体中被释放并被隔离成SG或者PG。SG主要有翻译起始前复合物mRNA和核糖体小亚基形成。当细胞感受压力的时候，氧气，ph 温度，能量都能导致SG的形成，来结合和分离mRNA,从而停止正常的表达，并在压力应激途中转变成翻译的蛋白质。在压力消失后，释放mRNA进行翻译或者降解。从而导致细胞中的mRNA的定位的差异。相反，P body是翻译起始的抑制的mRNA和语翻译起始相关的蛋白质以及mRNA降解的机器的集合。PB不仅可以滞留mRNA ，其还可以作为一种转运的通道，将非活性翻译的mRNA从细胞核转运到细胞的远处。

最近，这两种类型的颗粒也被证明是通过细胞质的液体去混合和许多mRNA和蛋白质分子（50，57，62，86，113，118）之间的短暂多价相互作用形成的。这种快速组装过程提出了一个悖论，即当颗粒的成分能够与细胞溶胶快速交换时，如何维持颗粒的结构。此外，细胞如何控制哪些蛋白质和mrna被整合到每个颗粒中？此外，某些成分是生物功能所必需的吗？

相分离的适应性作用最近也被证明对酵母蛋白的Sup35,其中可逆相分离的蛋白质相应细胞PH值的变化，促进组织适应应激反应。

SG形成以及SG所携带的mRNA和蛋白质可以作为细胞准确快速检测和响应压力应激的一种机制，有研究表明，从哺乳动物中纯化的PB表明，PB中含有不同的RNA分子，并且翻译水平低的RNA分子更可能参与PB的形成(86)。

mRNAs被招募到SGs和P-体的效率和选择性表明，mRNAs对特定应激源的反应不同，SGs和P-体根据应激类型可能具有不同的组装、拆卸和功能动力学。这些差异可能导致不同的颗粒组成，例如在一个给定的细胞质中，含有不同组分的RNA的颗粒组成。

RNA的定位和蛋白质的翻译的调控
然而，值得注意的是，一项对果蝇胚胎发生中的mRNAs进行的大规模研究表明，70%的mRNAs被检测到定位于细胞内的离散位置，在许多情况下，mRNAs与它们编码的蛋白质共定位（66）。根据细胞内结构的规模，不清楚与内质体相关的septin-mRNAs和RBPs是否处于相分离的运输状态；然而，这是通过mRNA运输和局部翻译对基因表达进行空间控制的明确例子（123）。

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