肝癌的常用肿瘤标志物、肝癌的血清标志物研究进展

肝癌早期通常没有明显的症状，等到发现的时候，大多数已经处于中晚期了，但随着检测手段的进步和多样化，越来越多的肝癌能够在更早的时候被发现，这也是科学技术带来的进步。

肝癌的血清标志物，也叫肿瘤标志物，就是这样能够帮助我们早期发现肝癌的检查指标。目前我们最常用的肿瘤标志物是甲胎蛋白，简称AFP。

1.1 甲胎蛋白

甲胎蛋白是最早用来辅助诊断肝细胞癌的血清学指标,血清甲胎蛋白≥400 ng/mL超过1个月,排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及其他消化道肿瘤后,高度提示肝细胞癌。

1.2 甲胎蛋白-L3

甲胎蛋白L3%检测可作为肝细胞癌复发及预后判断指标。

在慢性乙型肝炎患者及肝硬化高危人群中,甲胎蛋白-L3,可提前预警患者是否存在肝细胞癌。

在肝细胞癌根治术后,若甲胎蛋白-L3降低不明显,提示存在转移灶或残余癌。

1.3 异常凝血酶原

在肝细胞癌患者中,血清异常凝血酶原水平与肝细胞癌肿瘤大小、分化程度、微血管侵犯和肿瘤复发高度相关,可单独作为早期筛查和预后评估的标志物。

在鉴别肝硬化、慢性肝炎和肝细胞癌能力方面,异常凝血酶原诊断灵敏度和特异度均优于甲胎蛋白。

1.4 GALAD 评分

GALAD 评分系统主要是基于肝细胞癌常用血清学标志物甲胎蛋白、甲胎蛋白-L3、异常凝血酶原水平等构建的数学模型,可提高早期肝细胞癌的检出率,包括性别、年龄、甲胎蛋白-L3、甲胎蛋白和异常凝血酶原 5个指标。

(1)对于慢性乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染等原因导致的肝硬化等肝细胞癌高危患者,尤其甲胎蛋白阴性患者,建议甲胎蛋白、甲胎蛋白-L3%和异常凝血酶原联合检测,同时结合肝脏超声检查结果,以进一步提高肝细胞癌早期筛查检出率。

(2)对于甲胎蛋白水平轻度升高者,除动态监测甲胎蛋白水平变化外,建议联合检测甲胎蛋白-L3%、异常凝血酶原,结合肝脏炎症状况以提高肝细胞癌鉴别诊断准确率。

(3)对于肝细胞癌术后患者,尤其甲胎蛋白、甲胎蛋白-L3%、异常凝血酶原水平升高者,建议定期检测甲胎蛋白、甲胎蛋白-L3%和异常凝血酶原作为疗效监测、预后及复发判断的标志物。

(4)GALAD 评分系统有助于早期肝细胞癌筛查和诊断,临床价值仍需大规模队列研究进一步验证。

其他的肿瘤标志物

血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA Ⅱ或DCP）、血浆游离微小核糖核酸等，也可以作为肝癌早期诊断的肿瘤标志物。CA 19-9异常升高和胆管细胞癌有关。

甲胎蛋白异质体及其比例，比甲胎蛋白具有更好的诊断价值。

液体活检

近年来，“液体活检”技术异军突起，能检测出血液循环中的游离微小核糖核酸、肿瘤细胞和肿瘤DNA，在肝癌早期诊断和疗效监测中展现出重要的价值。

目前循环游离微小核糖核酸（miRNA）相关的试剂盒，已经经过多中心的临床实验验证，有望很快推广临床应用。

LAPTM4B-35

LAPTM4B-35是北京大学基础医学院发现和鉴定的一个肿瘤驱动基因LAPTM4B所编码的蛋白质同型分子（isoform）之一，其在多种恶性肿瘤中[如肝癌、肺癌（包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌）、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌等]均超高表达。实验室和临床资料均证明，LAPTM4B-35的过表达促进肿瘤生长、转移和多药耐药，LAPTM4B-35的表达水平与肝癌的复发相关。本文的目的在于鉴定患者体内的肝癌细胞和体外培养的肝癌细胞系是否释放出LAPTM4B-35蛋白到血液和细胞培养液中，以及其可能的存在形式，为建立肝细胞癌等肿瘤的血清学诊断新方法奠定基础。方法：采用免疫印迹分析（Western blot）、酶联免疫吸附实验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）鉴定LAPTM4B-35蛋白，应用超滤和超离心方法从肝癌细胞培养上清液中分离、纯化外排体（exosome）。结果：特异性抗体的ELISA结果表明，肝细胞癌患者的血液中存在LAPTM4B-35蛋白，体外培养的肝癌细胞以外排体形式释放LAPTM4B-35蛋白到培养基的上清液中。夹心法ELISA检测表明，肝细胞癌患者（n=43）血淸中LAPTM4B-35的平均水平和中位值均显著高于正常人（n=33）。结论：肝癌细胞以外排体形式释放到其外环境中的LAPTM4B-35蛋白有望成为肝细胞癌血清学诊断的新标志物。

参考文献：李子文刘言吕梦洋高凯莉张海荣，LAPTM4B-35作为肝癌血清学诊断新标志物的探讨

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