作为默认网络指标的额-颞顶连接的发展轨迹：一项纵向fNIRS研究

默认模式网络（DMN）是一种在我们不进行任何特定的任务时被激活的大脑区域网络。虽然有大量的研究记录了成人DMN内的功能连接，但对这一网络发展的认识仍然有限。有证据表明，DMN内的功能连接在生命的头2年内逐渐增加，这与其他支持初级感觉运动功能的静息态功能脑网络形成对比，后者从生命的早期就在线。先前对于DMN脑发育的研究使用fMRI获取熟睡的婴儿的数据。然而，众所周知，睡眠阶段会影响功能连接。在本纵向研究中，采用fNIRS测量清醒参与者从11个月大到36个月大（每6个月一次）的额-颞顶脑区（作为DMN的一个代表性指标）内部连接的自发波动。本研究确证了一种记录清醒婴儿静息态数据的方法，并提出了一种数据分析流程用于研究婴儿fNIRS数据的功能连接，这将有益于该领域的研究人员。本研究发现了额-颞顶连接的逐渐发展，这支持了DMN在生命的头几年发展的观点。DMN功能连接在24个月左右时达到最大峰值，这与之前的研究结果一致，即到2岁时，DMN连接与在成人中观察到的相似。本文发表于Human Brain Mapping杂志。

方法

被试

在11、18、24、30和36个月大的婴儿中，纵向获取fNIRS静息态数据。每次访问时参与者的人口统计学信息见下表1。所有纳入的婴儿均足月出生，健康且出生体重正常。在实验开始之前，从婴儿的看护人那里获取了书面知情同意书。表1在每个时间点被纳入和被排除的参与者的特征

婴儿被排除在数据分析之外的情况：

（a）数据集在进行行为编码后没有达到100秒的最小记录长度；

（b）拒绝戴fNIRS帽子或帽子位置不佳；

（c）超过30%的通道必须被排除（光强读数较差）。关于每次访问中被纳入和被排除的参与者的详细信息，请见上表1。支持性信息报告了在每个年龄段的分析中所考虑的箱长度的分布情况。

fNIRS记录和阵列配置

fNIRS数据使用UCL-NIRS系统进行记录，该系统使用两个连续波长的近红外光（770和850nm）来检测HbO2和HHb浓度的变化。数据采集的采样率为10Hz，每个激光二极管发射的平均功率约为2mW。

在第11个月的访问中，婴儿戴了一个包含30个通道的定制的光极帽。在其他访问中获得的数据是使用Easy Cap收集的，这种帽子由柔软的黑色织物制成，考虑到头发数量的增加，它更适合参与者的头部（见图1a）。在每次的访问中，定制的NIRS阵列覆盖了双侧的颞叶、顶叶和额叶区域，并使用了两种非常相似的设计来获取数据。第一个阵列设计包含12个光源和12个探测器，共创建30个通道，并在第11月和第18个月访问时使用；第二个阵列设计包括16个光源和16个探测器，总共有44个通道。44通道配置是30通道配置的扩展，包括另外两个追加的光极行，每个半球增加7个通道，位于现有的两个横向阵列的上方位置。这使得我们能够改进对颞顶区（本研究感兴趣的核心脑区）自发波动的检测。在第24、30、36个月的访问时使用44通道配置。这两种配置共享覆盖额叶、额下回和颞叶脑区的通道的设计和位置(44通道中的30个通道；见图1b)。

图1 （a）在每次访问时参与者佩戴fNIRS硅胶带/Easycap的照片。（b）fNIRS阵列的表示。

光源用星星标记，探测器用圆圈标记，通道用黑色虚线标记并用圆圈编号。红色虚线突出显示添加了14个通道的追加光极行。图1b转载自Bulgarelli, et al. 2019。

放置硅胶带和Easy Cap以使颞叶阵列的第三个下部光极位于耳前点上方，而额叶阵列的两个下部光极位于鼻根上方。研究者使用了三种不同大小的EasyCap（周长分别为48、50和52厘米）来考虑婴儿头围的变化。光源-探测器(S-D)的分离距离在额叶约为30mm，在颞顶叶约为25mm。鉴于皮层距头皮表面大约0.75cm，并且基于近红外光通过脑组织传输的研究，预计这些S-D间隔可以穿透头皮表面约12.5-15mm的深度，从而允许测量皮质表面附近的脑回和部分脑沟。由于头上帽子的拉伸以及基于帽子尺寸的重新缩放，S-D间隔略有增加。

下表2总结了每次访问时使用的阵列设计、每种帽子尺寸测试的参与者数量以及每种帽子尺寸的S-D间隔的信息。

表2每次访问时使用的阵列设计、每种帽子尺寸测试的参与者数量和S-D间隔的总结。

静息态数据获取

静息态采集是在一个光线昏暗且声音衰减的房间里进行的，婴儿坐在父母的膝盖上，距离一个117cm的等离子屏幕约90cm。静息态采集一直持续到参与者变得挑剔，或者直到记录了6分钟的数据。为了让婴儿保持清醒和尽可能的静止，研究者向他们展示了一个类似于屏幕保护程序的视频，里面有彩色的气泡，伴随着放松的音乐（见图2）。父母被要求在实验过程中不要说话，以避免感兴趣区的脑激活。如果父母说话是为了将婴儿的注意力转移到屏幕上，或者是发生在烦躁或分心的情况下，研究者会从记录中排除这部分数据。

图2在静息态采集期间显示的类似屏幕保护程序的视频的静止帧。

fNIRS阵列的配准

获取静息态数据后，如果参与者仍然合规，研究者使用Polhemus数字化系统记录fNIRS阵列的位置（3D定位仪），从而允许其在MRI结构扫描上配准fNIRS阵列。研究者记录了5个参考点(鼻根、枕骨隆突、右耳、左耳、Cz)和fNIRS光极的位置。为了尽可能精确地记录参考点和光极的位置，在记录过程中让婴儿保持安静并限制他们的动作至关重要。因此，在Polhemus记录期间，研究者向他们展示了对婴儿友好的视频（例如《在夜花园里》的片段）。放置在参与者帽子背面的标记使研究者能够在记录过程中校正头部运动。

在每次访问中，研究者根据与记录后拍摄的参与者戴着fNIRS帽子的照片（一个是正面的，两个是侧面的）中光极位置相比空间标记点的准确性，选择了最好的数字化记录。只有照片和数字化的光极位置之间最多有两个不匹配点的参与者被纳入配准。对于这些记录，研究者根据测试前采集的头部测量数据，从南卡罗来纳大学的神经发育MRI数据库中选取一个年龄相近、头部形状和大小相似的婴儿的结构MRI模板（http://jerlab.psych.sc.edu/NeurodevelopmentalMRIDatabase/）。对于每个通道，估计从头皮到皮层的空间投影，并在投影通道周围计算一个1.5 cm半径的球体。使用MCX计算了每个通道的光子迁移模拟，它估计了光子从光源通过皮层到达探测器的路径。使用空间投影点周围25%的体素的临界点来确定每个通道的解剖标签。下表3列出了每个年龄的fNIRS阵列设计的各通道的解剖标签（LPBA40图谱）。下表4描述了每个年龄的各个ROI的通道。下图3提供了每个年龄层使用的fNIRS阵列所覆盖的脑区的图形表示，其中不同ROI使用颜色进行编码。下图4是一个灵敏度图，显示了本研究所使用的fNIRS阵列对光衰减变化敏感的脑区。

表3基于LPBA40图谱，每个年龄的fNIRS阵列的各通道配准

表4每个年龄的ROI的通道

图3 30通道和44通道配置的在MRI模板上的通道表示。

ROIs用颜色编码：红色代表mPFC；黄色代表IFG；绿色代表MTG / STG；蓝色代表TPJ；粉红色代表颞顶后叶。虚线圈表示在不同年龄阶段属于不同ROIs的通道。

图4不同年龄层MRI模板上的通道配准和fNIRS阵列所覆盖的脑区的光衰减变化

本研究将额区与颞顶区之间的连接定义为属于mPFC的通道与属于左右MTG/STG、左右颞顶后叶、左右TPJ的通道之间的连接。fNIRS阵列也包含了IFG，但研究者决定不将该脑区纳入本研究的DMN分析中。事实上，大多数关于DMN的基础论文并没有将IFG作为该网络的一部分。只有一项研究承认IFG是DMN的一部分，但与该脑区更喙侧的部分有关，然而本研究所使用的阵列并没有覆盖该部分。

静息态数据预处理和分析

数据分析在MATLAB（MathWorks, Natick, MA）中进行。从所有通道中提取每个参与者的fNIRS静息态数据，剔除平均强度低于10−3μmol的通道，因为这样的低强度值表明光极-头皮耦合不好（见图5a）。全局均值去除是在静息态成人分析中实现的一个步骤。最常用的方法之一是在fNIRS光极帽上实使用短间距通道。然而，最近的一项婴儿研究显示，在6个月大的婴儿中，使用和不使用短间距通道检测到的通道激活没有差异。与此一致，研究者决定不在本研究数据预处理中包含这一步。

图5 (a)采集到的静息状态原始数据的代表性部分。

在图的下半部分，一个红色的方框标记了由于平均强度低于10−3而被排除在分析之外的通道。在其余的通道上，红色窗口标记了基于行为编码而被排除的数据块。灰色窗口表示在每个无效部分之后被排除的8秒额外数据。

(b) 44 × 44通道的相关矩阵（Fisher z转换后的rho值）。蓝线表示由于预处理而被排除的通道(对角线表示通道自身的相关性)。

对测试过程的视频进行线下编码，婴儿移动、哭泣或观看社交活动(例如母亲或实验者)的时段被标记为无效，母亲或实验者说话的时段也被标记为无效。为了评估编码者之间的一致性信度，每次访问的20%的视频由另一个研究人员进行双盲编码。结果发现了两个编码者之间的高一致性（11个月大，k = 0.78；18个月大，k = 0.84；24个月大，k = 0.85；30个月大，k = 0.89；36个月大，k = 0.80）。

由于婴儿HRF至少需要8秒才能恢复到基线水平，因此在每个无效部分之后，排除所有通道连续8秒的数据，以确保只包括静息态的时段（见图5a）。良好数据的部分只有在至少5秒长（不间断）的情况下才被包括在内。行为编码后，对每个参与者所有fNIRS通道的时间序列进行提取，并且只有那些干净数据总计至少100s且被删除的通道少于30%的参与者被纳入进一步分析。光衰减值经过带通滤过(0.01-0.08)，并根据修正的比尔-朗伯定律转换为血红蛋白的相对浓度。适用于各年龄的差异路径长度因子：11个月大= 5.13；18个月大= 5.20；24个月大= 5.25；30个月大= 5.27；36个月大= 5.30。对于每个参与者，分别计算HbO2和HHb预处理后存活的所有通道之间的相关矩阵，结果得到30×30或44×44的通道矩阵。然后，对相关矩阵应用Fisher z转换以进行进一步的统计分析（见图5b）。

在线性混合模型中，将额区通道和颞顶区通道之间的每个功能连接作为因变量插入。和之前的婴儿研究一样，本研究把分析的焦点放在HbO2信号上。与重复测量方差分析相比，线性混合模型考虑了个人内部依赖性，并允许有缺失的数据而仅使用其他访问中的个人信息。参与者p在特定时间点t处的因变量y的线性混合模型是：

其中Agept表示第p个参与者在第t个时间点（访问）的年龄。因变量即功能连接在这里建模为具有随机参与者效应 (dp) 和误差 (εpt) 的年龄函数 (βAge)。截距和年龄是固定效应，而参与者依赖性(dp)被建模为随机效应。在其他探索大脑连接随时间变化的纵向研究中也使用了同样的程序。线性混合模型包括32名参与者，他们至少有两次访问的有效数据。观察值之间的协方差类型被指定为自回归（AR），因为同一参与者在时间上接近的两个测量值很可能是相关的。为了确保统计可靠性，使用FDR方法对线性混合模型的显著结果进行多重比较校正。

结果

每个年龄组的功能连接

先前的成人研究已经探索了fNIRS静息态数据中HbO2和HHb之间的关系，并揭示了两种信号自发波动的可比性模式。

因此，在进行进一步分析之前，研究者先考察HbO2和HHb信号之间的连接模式的一致性，对每个年龄组这两个信号的Fisher转换相关系数进行了单样本t检验。其余通道内显著的功能连接也被绘制出来，以评估不同年龄之间的功能连接的差异是否局限于额颞顶区，或者它们是否也存在于其他通道。图6显示了每个年龄组的HbO2信号（红线）、HHb信号（蓝线）和两种信号（黑线）中与零显著不同的功能性连接，揭示了二者连接的位置和数量的相似模式。在11个月大时，HHb信号的3个连接中有1个与额颞顶区的HbO2信号中的连接重叠，而HHb信号的21个连接中有8个与其余通道的HbO2信号中的连接重叠。在18个月大时，而HHb信号的17个连接中有6个与额颞顶区的HbO2信号中的连接重叠，HHb信号的53个连接中有23个与其余通道的HbO2信号中的连接重叠。在24个月大时，HHb信号的7个连接中有3个与额颞顶区的HbO2信号中的连接重叠，而HHb信号的89个连接中有51个与其余通道的HbO2信号中的连接重叠。在30个月大时，HHb信号的2个连接中有1个与额颞顶区的HbO2信号中的连接重叠，而HHb信号的86个连接中有51个与其余通道的HbO2信号中的连接重叠。在36个月大时，HHb信号的2个连接中有1个与额颞顶区的HbO2信号中的连接重叠，而HHb信号的85个连接中有62个与其余通道的HbO2信号中的连接重叠。在两种发色团中显著的功能连接之间的重叠随着年龄的增长而增加。

图6 在额颞顶区和在其余通道与零有显著差异的功能连接的图示。

HbO2用红色表示，HHb用蓝色表示。在HbO2和HHb信号中都与0有显著差异的连接用黑色表示。N为在每次访问中被纳入的参与者数量。

为了评估包含在每个年龄组分析中的数据是否足以可靠和稳定地估计功能连接，研究者估算了矩阵中所有通道之间的连接性的值是否在分析的时间内达到了稳定（见图7）。正如预期的那样，在记录的开始似乎有很多可变性，而连接性随着更长的记录达到更可靠的估计。在每次访问中，连接性在大约60-90s的数据后显示出稳定的模式。

图7随着时间推移的连接性估计。

对于每个年龄段，图的前两行显示了HbO2和HHb跨参与者平均的所有通道之间的连接性。

黑线表示不同的百分位数(从下到上分别为第2.5、第25、第50、第75、第97.5百分位)。

图的第二行显示了每个参与者HbO2和HHb跨所有通道平均的连接性。在每个图中，x轴表示包含在分析中的记录时间，y轴表示连接性在fisher z变换后的RHO值。

线性混合模型

为了估计五次访问中额-颞顶功能连接如何变化，研究者使用线性混合模型分析了HbO2信号的额-颞顶连接。

表5显示了额-颞顶通道和ROI内的连接，这些连接随着时间的推移表现出统计学上的显著变化。表左部分的结果显示，在五次访问中，功能连接性是否有显著变化。第11个月时间点的beta值表示由随机效应估计的连接性值，这个年龄点的p值表示这个beta值相对于零的显著性。后面的访问的beta值表示相对第11个月大时的访问而言功能连接的变化（表右部分）。图8显示了随着时间的推移具有显著变化的额-颞顶通道内（图8a）的功能连接和额-颞顶ROIs内（图8b）的功能连接的图示。

表5额-颞顶通道内的连接和所有ROI之间的连接随着时间的推移发生显著和边缘显著的变化

注：结果显示了估计的beta值、标准误差（SE）和p值。* p < . 05；**p < .05，经FDR多重比较校正后存活；* * * p < .065。

图8 （a）随着时间的推移具有显著变化的额-颞顶通道的功能连接。(b)额-颞顶ROIs功能连接随时间变化的图示。

**p < .05，FDR多重比较校正后存活，*p < .05；†p < .065。

为了增加分析的效力并减少多重比较的次数，研究者还对ROIs执行了线性混合模型。为此，Fisher转换后的相关系数跨ROI通道进行平均。

由于TPJ被44通道配置的通道所覆盖（在11个月大和18个月大时未使用44通道配置获取数据），因此研究者通过对该脑区的两种界定来估计额叶皮层和TPJ之间的连接性：

（a）每次访问时使用的TPJ通道(通道9和通道12为左侧TPJ，通道22和通道25为右侧TPJ）；

（b）属于TPJ脑区的所有通道。

与额叶皮层具有统计显著的功能连接的颞顶区通道可以聚集成两个主要脑区：左侧颞后叶（通道13）、左侧和右侧STG/MTG（通道10、18、20）、左侧和右侧TPJ（通道12、22、25）（见表4中的配准）。在10个随时间有统计学上显著变化的功能连接中，只有2个没有在FDR多重校正中存活下来（通道27-通道18和通道29-通道10）。从表5和图8中可以看到，10个随时间显著改变的额-颞顶功能连接中有5个在24个月大时增加最多（通道对28-10，28-12，27-18，29-20，29-22），有4个在30个月大时增加最多（通道对29-10，29-13，30-13，29-25），只有一个在36个月大时增加最多（通道对28-25）。

就对ROI执行的线性混合模型而言，无论是仅考虑通道22和25还是也考虑从24个月大时添加的额外通道，mPFC-右侧TPJ功能连接随时间的推移都具有统计显著的变化，分别在18和24个月时达到最大峰值。（见表5和图8 b）。这两种方法的结果都通过了FDR多重比较校正。mPFC-左侧TPJ（只有通道9和12）功能连接随着时间的推移也具有边缘显著的变化，在24个月大时达到最大峰值。

DMN之外的连接随时间的变化为了评估在属于DMN的脑区中观察到的纵向变化是否仅表征该网络还是也与皮层的其余部分有关，研究者使用线性混合模型评估了IFG、MTG/STG和颞顶后叶之间的半球内的纵向变化以及同源脑区（左侧和右侧IFG、左侧和右侧MTG/STG、左侧和右侧TPJ、左侧和右侧颞顶后叶）之间的半球间的纵向变化。下图9和表6显示了结果。

图9 随着时间的推移表现出显著变化的DMN之外的功能连接（左半球和右半球）以及同源脑区的半球间的连接。

**p < .05，FDR多重比较校正后存活，*p < .05；†p < .065。

表6 DMN之外的连接和半球间连接随时间的变化

注：以估计的beta值、标准误差(SE)和p值的形式显示结果。* p < . 05;**p < .05，经多次比较FDR校正后存活;* * * p < .065。

尽管与11个月大时相比，左半球中的IFG与左侧MTG/STG之间的连接在18、24、30、36个月大时表现出显著正向的变化，但半球内连接均未显示出显著的时间主效应。大脑半球间的连接随着时间的推移发生了显著变化，但主要是由于11个月和以后访问之间的变化，因为表示18、24、30、36个月与11个月之间变化的beta值非常相似。在生命的第一年之后，大脑半球之间的连接似乎相对稳定，没有显著的变化。

结论

本研究首次对fNIRS清醒婴儿的功能连接进行纵向估计。本研究结果表明在生命的最初几年，额-颞顶连接逐渐增加，并在24和30个月大时达到峰值，这可能暗示着到这个年龄，DMN已完全发育。在此之后似乎有一个轻微的下降，这可能与从2岁时开始的连接修剪过程相一致。从方法学的角度来看，本研究提出了一种针对清醒婴儿的静息态数据采集的新方法，并为功能连接的研究提供了一种数据分析流程，这将有助于该领域的研究进展。

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