MCE 抗乳腺癌化合物库上线丨靶向乳腺癌知多少？

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，世界卫生组织 (WHO) 数据显示，全球每年大约有 210 万女性受乳腺癌影响，乳腺癌死亡率在女性肿瘤中居于首位。

认识乳腺癌

■ 什么是乳腺癌？

乳腺癌 (Breast cancer) 是一种具有多种亚型的异质性疾病，每种亚型 (Luminal 型、HER2+ 型、三阴性乳腺癌) 均具有独特的临床、病理和分子特征，正因为如此，乳腺癌的诊断和治疗充满了挑战。

■ 风险因素有哪些？

女性患乳腺癌的风险因素包括：遗传因素、年龄增长、乳房组织和腺体密度高、服用激素、绝经后过度肥胖、酗酒等，曾患过乳腺癌或某些非癌的乳房疾病也会增加乳腺癌患病风险，另外，生殖史也与乳腺癌发病风险相关。

■ 男性也会患乳腺癌？

男性乳腺癌很少见，乳腺癌总数中占比不到 1%。男性一生中患乳腺癌的风险是 1/833，而女性为 1/10。

■ 什么是三阴性乳腺癌？

乳腺癌可以从组织学分类 (如浸润性和非浸润性) 或从分子方面分类。驱使乳腺癌发生的分子变化很多，几种分子类别已经发展成为乳腺癌亚型分类依据，如图 1。表达雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体 (PR) 的乳腺肿瘤为激素受体阳性乳腺癌，而不表达 ER、PR 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的乳腺肿瘤为三阴性乳腺癌 (TNBC)。乳腺癌中，TNBC 约占 10-15％。

图 1. 乳腺癌分类[1]

靶向乳腺癌——因病制宜

上面我们也有提到，乳腺癌是一种异质性疾病，因此对抗乳腺癌也需要“因病制宜”。例如，表达 HER2 的乳腺癌可以选择靶向 HER2，ER/PR 阳性的乳腺癌对内分泌治疗敏感，而 TNBC 则因为不表达 ER/PR、HER2，对靶向 HER2 疗法和内分泌治疗都不敏感，因此，抗 TNBC 只能寻求其他方法，很显然，克服 TNBC 的道路困难重重。

下面我们主要介绍内分泌治疗和靶向乳腺癌对策。

■ 乳腺癌中的内分泌治疗

内分泌疗法/激素疗法 (Endocrine therapy/Hormone therapy) 基于阻断雌激素对乳腺癌细胞作用以抑制乳腺癌细胞的生长，对激素受体阳性乳腺癌起作用。目前内分泌治疗已成为乳腺癌主流的治疗方式之一。

乳腺癌内分泌药物种类繁多、机制复杂，主要包括：雌激素受体 (ER) 调节剂/拮抗剂，如他莫昔芬 (Tamoxifen)、氟维司群 (Fulvestrant)、托瑞米芬 (Toremifene) 等；芳香酶抑制剂 (AIs)，如来曲唑 (Letrozole)、依西美坦 (Exemestane) 等。还有一些促性腺激素释放激素 (GnRH/LHRH) 激动剂，如戈舍瑞林 (Goserelin) 也被用于乳腺癌中抑制卵巢产生雌激素。另外，mTOR 抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 抑制剂，以及靶向 HER2/EGFR/VEGFR 的抑制剂/单抗等也在内分泌疗法中起辅助作用。

图 2. 乳腺癌的内分泌治疗和辅助治疗靶标[12]

目前，CDK4/6 抑制剂通过对细胞周期调控来抑制癌细胞增殖，在克服内分泌治疗抵抗方面的研究成果令人惊喜，除此之外，mTOR 抑制剂也被用于内分泌抵抗研究。值得关注的是，在《2020 CSCO 乳腺癌诊疗指南》中 CDK4/6 抑制剂，如 Alvocidib、Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib 的推荐地位大大提升。

■ 靶向三阴性乳腺癌

TNBC 是最具侵略性的乳腺癌分子亚型，具有转移性高、复发较高、存活率较低的特点，TNBC 仍然是最具挑战性的乳腺癌亚型。目前，针对 TNBC 的疗法还是以细胞毒性化学疗法为主，但是近年来靶向 TNBC 的研究也取得了不错的进展。

图 3. TNBC 中主要相关的分子途径和靶标[10]

1、靶向 DNA 修复途径：癌症中，缺乏功能性的 BRCA1 或 BRCA2 会导致 DNA 双链断裂 (DSBs) 的同源重组 (HR) 修复存在缺陷，从而产生对其他替代损伤修复机制的依赖性和基因组不稳定性。导致 DSBs 的药物如铂类药物顺铂 (Cisplatin)、卡铂 (Carboplatin)，和 PARP 抑制剂 (PARPi) 能诱导 HR 缺陷细胞发生周期阻滞和凋亡。大量研究已经广泛评估了在基于蒽环类药物 (如 Epirubicin) 和紫杉类 (如 Paclitaxel) 的标准新辅助化疗 (NACT) 中加入顺铂或卡铂的益处。蒽环类抗生素阿霉素 (Doxorubicin) 和 DNA 烷化剂环磷酰胺 (Cyclophosphamide) 联合治疗的抗 TNBC 效果已在多项临床试验中被证实。PARPi (如 Olaparib, Veliparib) 具有抗增殖和促凋亡特性，并且可以用作化学增敏剂和放射增敏剂。

2、PI3K/AKT/mTOR 通路：TNBC 中，常见 PIK3/AKT/mTOR 通路被激活，并且在 TNBC 中，PIK3CA 基因是仅次于 TP53 的最常被检测到的突变，因此靶向这条通路是极具吸引力的选择。在临床研究中，AKT 抑制剂 Ipatasertib 联合 Paclitaxel 对 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变的 TNBC 具有一定的抗肿瘤效应。

3、靶向雄激素受体 (AR) ：Luminal 雄性激素受体 (LAR) 亚型乳腺癌是 TNBC 中很特殊的亚型，ER 表现为阴性，但它的激素调节通路基因富集，并表现出对抗雄激素阻断敏感，这使得靶向 AR 变为可能。LAR 亚型乳腺癌在临床前研究表现出对一些 AR 靶向药物敏感，如比卡鲁胺 (Bicalutamide)、阿比特龙 (Abiraterone) 和恩杂鲁胺 (Enzalutamide)。

4、抗体-药物偶联物 (ADC)：大约 40% 的 TNBC 过表达糖蛋白 NMB (gpNMB)，一些靶向 gpNMB 的 ADC 也被开发用于 TNBC 的研究，例如 Ladiratuzumab vedotin, Glembatumumab vedotin。

除此之外，PDL-1 在 20％的 TNBC 中表达，针对 PD-1/PDL-1 的免疫疗法也表现出巨大的抗 TNBC 潜力，PD-1/PDL-1 免疫检查点抑制剂 (CPI) 如 Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab 和 Durvalumab 的抗 TNBC 效果已被报道。而且，在 2020 ASCO 大会中，Pembrolizumab 犹如杀出重围的黑马，它联合化疗的临床研究成为吸睛的一大亮点！

CDK4/6 抑制剂与 TNBC：目前 CDK4/6 抑制剂是否有抗 TNBC 效果尚不清楚，但最近有研究表明，在 TNBC 细胞中 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 可以增强顺铂的抗肿瘤作用。CDK4/6 在抗 TNBC 方面仍需要大量的研究。

乳腺癌治疗策略因分子亚型而异，并且还需要考虑到肿瘤的耐药性，治疗方案也越来越“个性化”，因此新的靶向及其药物的开发尤为重要。

科研不会停止，科研人也从不言弃，路漫漫其修远兮，吾辈将上下而求索。MCE 已上线抗乳腺癌化合物库，助力科研！

相关产品

抗乳腺癌化合物库

收录了 600+ 种具有确定及潜在抗乳腺癌活性的化合物，这些化合物靶向调控乳腺癌细胞生长的关键靶点及信号通路，是开发新型抗乳腺癌药物的有用工具。

内分泌治疗相关

Tamoxifen

口服有效的选择性雌激素受体 (ER) 调节剂 (SERM)；可阻断乳腺细胞中的雌激素作用，并可激活其他细胞，如骨骼、肝脏和子宫细胞中的雌激素活性。

Fulvestrant

有效的雌激素受体 (ER) 拮抗剂，IC50 为 9.4 nM。

Toremifene

选择性的雌激素受体 (ER) 调节剂 (SERM)，对雌激素受体作用的 IC50 为 1 μM。

Letrozole

选择性的，可逆的，具有口服活性的非甾体类芳香化酶 (Aromatase) 抑制剂，IC50 值为 11.5 nM。

Goserelin

促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物，能作为 GnRH 激动剂。Goserelin 可用于乳腺癌、上皮性卵巢癌和前列腺癌的研究。

CDK4/6 抑制剂

Alvocidib/Flavopiridol

竞争性的 CDK 广谱抑制剂，抑制 CDK1、CDK2、CDK4 的 IC50 分别为 30 nM、170 nM、100 nM。

mTOR 抑制剂

Temsirolimus

mTOR 抑制剂，IC50 值为 1.76 μM，能用于乳腺癌的研究。

DNA 交联剂

Cisplatin

抗肿瘤的化疗剂，能与 DNA 交联引起癌细胞中 DNA 损伤；可激活铁死亡 (Ferroptosis) 并诱导自噬 (Autophagy)。

Carboplatin

DNA 合成抑制剂，能与 DNA 结合，抑制复制和转录并诱导细胞死亡。

靶向 AR

Bicalutamide

非甾体雄激素受体 (AR) 拮抗剂，可用于乳腺癌的研究。

缩写：

ER: Oestrogen receptor
PR: Progesterone receptor
HER2: Human epidermal growth factor receptor 2
TNBC: Triple negative breast cancer
AIs: Aromatase inhibitors
RB: Retinoblastoma protein
LAR: Luminal androgen receptor
CDK: Cyclin-dependent kinase
NACT: Neoadjuvant chemotherapy
ADC: Antibody-drug conjugate
AR: Androgen receptor

mTOR: Mammalian target of Rapamycin

ASCO: American Society of Clinical Oncology

参考文献

1. Nadia Harbeck, et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019 Sep 23; 5(1): 66.
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11. Ana C. Garrido-Castro, et al. Insights into molecular classifications of triple-negative breast cancer: improving patient selection for treatment. Cancer Discov. 2019 Feb; 9(2): 176–198.
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