硼中子俘获疗法的历史与现状

A Review of Boron Neutron Capture Therapy: Its History and Current Challenges

Will H.Jin 1*；Crystal Seldon 1；Michael Butkus 1；Wolfgang Sauerwein 2；Huan B.Giap 3

1美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密卫生系统大学杰克逊纪念医院/西尔维斯特综合癌症中心放射肿瘤科

2德国埃森州埃森大学硼中子俘获治疗学会（DGBNCT）

3美国佐治亚州萨凡纳Nancy N.和J.C.Lewis癌症研究馆放射肿瘤学系

关键词：BNCT；中子俘获；粒子疗法；中子疗法；硼

Keywords: BNCT; neutron capture; particle therapy; neutron therapy; boron

Int J Part Ther. 2022 Jun 9;9(1):71-82. doi: 10.14338/IJPT-22-00002.1.

摘要

作用机制：外照射，无论是光子还是粒子，仍然是最常见的放射治疗方式。其主要缺点是辐射在到达靶区之前会在健康组织中沉积剂量。硼中子俘获疗法（BNCT）是利用低能（0.0025 eV）热中子照射10B产生的核俘获和裂变反应。由此产生的10B(n,α)7Li俘获反应产生高线性能量转移（LET）α粒子或氦核（4He）和反冲锂-7（7Li）原子。α粒子的短射程（5-9 μm）限制了含硼细胞内的破坏作用。从理论上讲，通过提供高LET粒子的单一部分辐射，BNCT可以选择性地破坏恶性肿瘤细胞，同时在细胞水平上保留相邻的正常组织。

历史：BNCT已经存在了几十年。早期研究对恶性脑肿瘤、复发性头颈部肿瘤和皮肤黑色素瘤的患者很有前景；然而，它的广泛采用和使用有一定的局限性。

目前的局限性和前景：最近，由于以下几个方面的发展，BNCT重新出现：（1）基于加速器的小型中子源；（2）基于单克隆抗体、纳米粒子等的高特异性第三代硼载体；（3）治疗计划软件和患者定位设备，优化治疗交付和一致性。

1. 作用机理

所有放射治疗的基本原则是向肿瘤提供杀瘤辐射剂量，同时尽量减少对正常器官的照射。放射治疗的临床模式有三种：外照射治疗（EBRT）、近距离放射治疗和全身放射性核素治疗。每一种都有自己的作用机制、优点和缺点。大多数癌症用EBRT治疗，具有各种类型的电离辐射（电子、光子、质子、氦、碳）和放射生物效应（RBE）。EBRT和近距离放射治疗都是基于射线成像（如计算机断层扫描（CT）或磁共振成像）在宏观层面靶向癌症，而全身放射性核素治疗则通过患者的血液供应将放射性同位素输送到细胞。硼中子俘获疗法（BNCT）提供了一种替代和独特的方法，通过在细胞内水平，直接在肿瘤内传递带电粒子。它的生物学和物理目标通过一个二元系统，包括2个独立的组成部分，以实现其治疗肿瘤的效果。每种成分本身都是稳定和非杀伤性的，但当它们结合起来时，对癌细胞具有高度的杀伤性。以靶恩为单位测量原子核的俘获截面和核反应，以量化小粒子之间相互作用的概率。无电荷中子像穿过体模一样穿过正常组织，因为它们唯一有效的相互作用是通过稳定核素（如1H、14N和10B）的核俘获。活组织中含有大量的1H（0.33 靶恩）和14N（1.7 靶恩），它们的俘获截面很小，与这些元素的反应不常发生，不足以对正常组织产生致命的辐射损伤。相比之下，10B（3990靶恩）在活体组织中极为罕见，但与中子的反应指数更大。当硼被注入患者体内时，这种稳定核素被输送到肿瘤细胞和正常细胞，但优先保留在肿瘤细胞中。随着时间的推移，肿瘤积聚的硼浓度远远高于相邻的正常细胞，但两者都没有看到任何损害（图1）。只有当中子束射入含有高浓度硼的细胞时，反应才会发生，含硼细胞才会受损。

图1 硼中子俘获疗法的细胞外机制

BNCT是基于非放射性10B被适当能量的慢（热）中子辐照产生激发11B时发生的核俘获和裂变反应，11B发生瞬时核反应产生高能α粒子和高能锂核。核反应如下：

α粒子和锂核是具有高线性能量转移（LET）和RBE的带电粒子，在反应的紧邻区域产生密集的电离，范围分别为5 μm和9 μm，同时以175 keV/μm和150 keV/μm的高LET沉积剂量（图2）。在参考文献中，口腔鳞状细胞的直径约为80 μm。杀瘤辐射的范围仅限于含硼细胞。因此，成功的BNCT取决于两个因素：（1）选择性地向肿瘤输送足量的10B，而向正常组织输送的10B要少得多；（2）以适当的能量和数量提供热中子来触发反应。正常组织如果不吸收足够的10B或不暴露于适当的触发中子，则可免于杀瘤剂量。

2. 发展历史

变革性技术很少由个人产生。相反，成功是建立在他们沉默的前辈的逐步迭代之上的。BNCT也不例外。中子俘获疗法最早的概念性工作是由天体物理学家戈登·洛克尔在20世纪30年代中期首次提出的。他假设从铍俘获镭源发射的中子可以用来选择性地杀死肿瘤细胞。这是第一次提到“快中子俘获”，在这项工作的基础上，核物理学家Moritz Goldhaber在1935年发现“慢中子硼反应”，在硼砂填充的照片中产生了短而线性的微观径迹[2]。不久之后，由于全球关注二战，转化进程一度停滞。军备的优先次序影响了许多科学努力。可以说，BNCT不是其中之一。尽管代价高昂，但战争加速了核物理的关键进展，并最终带来了高潮。原子的力量出现在世界舞台上，一场利用其能力的竞赛开始了。为研究其破坏意图而建造的核反应堆需要重新调整用途。一些反应堆探索了替代能源的用途，而少数反应堆找到了临床医学的途径。

图2 硼中子俘获疗法的细胞内机制

1951年，麻省总医院和麻省理工学院（MIT）的神经外科医生William Herbert Sweet和物理学家Gordon Lee Brownell使用布鲁克黑文石墨研究反应堆进行了第一次涉及BNCT的临床试验[3-5]。Sweet在马萨诸塞州坎布里奇对高级别胶质瘤患者进行初次减瘤开颅术后，将患者运送至纽约厄普顿，静脉输注10B富集硼砂（四硼酸钠）。然后，他让他的病人接触实验研究反应堆的一部分热中子。在这些首次临床试验中接受治疗的患者均未存活超过1年，且均出现严重毒副反应。回顾性分析表明，肿瘤与血液比值（TBR）与手术去瘤影响了硼的分布，这可能是Sweet最初一系列胶质瘤患者预后不佳的原因[6]。重要的是要注意，热中子不能穿透很深；需要开放性开颅手术暴露手术腔，以提供足够的剂量。

Sweet最初的工作和对其局限性的认识促成了合作，以改进含硼化合物的选择性及其输送。化学家Albert Herman Soloway加入了研究小组，并发现了具有更好药代动力学的新型含硼化合物。同时，儿科医生Lee Edward Farr也加入了这项工作，并将其研究含硼化合物的经验带到布鲁克海文国家实验室用于临床BNCT。试验工作得以继续。1960年，Sweet向16例胶质母细胞瘤患者静脉注射对羧基苯硼酸，并使用麻省理工学院的研究反应器进行治疗，但同样失败。然后，他通过颈内动脉给2例患者动脉内注射十氢十硼酸钠。尸检显示，这些患者死于脑水肿，推测是由于手术破坏血脑屏障和动脉灌注的综合作用所致。毒性和没有成果的结果，再加上国内对所有“核”项目日益增长的恐惧，在1961年终止了BNCT研究。类似地，第一代含硼化合物（如硼酸及其衍生物）的使用也减少了。

随着美国国内兴趣的减弱，国际社会的努力却增加了。1968年，Sweet的学员Hiroshi Hatanaka开始了一个日本临床项目。几十年后，Hatanaka[7]在高级别胶质瘤中取得了一些最出色的临床结果。虽然大多数接受治疗的患者有星形细胞瘤和少数胶质母细胞瘤，但他们的中位生存期为21.3个月。相比之下，即使使用胶质母细胞瘤目前的护理管理标准，采用开颅术后辅助Stupp方案放疗和替莫唑胺，中位生存期为14.6个月[8]。这些看似惊人的结果可能是由硼酸钠（BSH，Na2B12H11SH）增强的药代动力学驱动的。EORTC 11961，一项关于BSH在胶质母细胞瘤患者中的生物分布研究，显示肿瘤与正常大脑的比例高达40:1[9,10]。

不久之后，日本皮肤科医生三岛裕隆（Yutaka Mishima）推出了第二种药物。他在恶性黑色素瘤的病灶周围注射4-硼-D,L-苯丙氨酸（BPA），这是最早的颅外应用之一[11-16]。当其他肿瘤组织学模式被发现也有利于摄取BPA，它成为最广泛使用的硼化合物。然后，将果糖偶联以提高其亲水性[16]。20世纪90年代初，外消旋体形式转变为L-对映体[12]。由John David Glass合成的L-BPA将成为临床试验中使用的最突出的含硼化合物[17]。Wittig等人[18]发现BPA通过L-氨基酸转运系统主动转运到细胞中，L-氨基酸转运系统在大多数肿瘤中受到高度调控，使BPA成为靶向多种肿瘤实体的药物。

因此，BNCT使用中断了30年后，在1990年代随着布鲁克黑文（Brookhaven）[19-22]、麻省理工学院（MIT）[23]、芬兰[24]、欧盟[25,26]和日本[27-28]的临床项目而重新出现。现代BNCT时代的到来标志着第二代化合物L-BPA和BSH的使用，但中子仍然来自反应堆。

前瞻性BNCT数据仍然稀少，只有17个临床试验在美国国立卫生研究院注册。头颈部癌症、黑色素瘤和胶质母细胞瘤是唯一的前瞻性研究疾病。在17个试验中，4个终止，4个停止更新，2个从未发表过结果，只剩下7个完整的研究[19,28-32,34]。值得注意的是，EORTC 11961是一项评估BSH体内分布的I期研究[33]，但II期研究尚未开始。

关于输注化合物的方案、输注速率、中子照射间隔时间、预期血硼浓度、评估血硼浓度的时间点，甚至剂量分割（表1），存在极大的差异。

在局部复发性头颈癌（LRH&N）中探索BNCT的试验需要在保持足够的肿瘤控制的同时导向更好的毒性特征（表2）。该队列首次由赫尔辛基小组进行评估[29]。该组在一个主要由鳞状细胞癌组成，但也包括1个癌肉瘤的队列中纳入了一个新的2分次BNCT和基于位置发射断层扫描（PET）的靶区勾画。最终，54%的患者出现3级或以上的毒副反应。最常见的是粘膜炎（54%），其次是口腔疼痛（54%）、疲劳（32%）、放射性骨坏死（20%）、口干（20%）和软组织坏死（4级，7%）。台湾小组[31]还评估了LRH&N中的2分次BNCT。主要为鳞状细胞癌（64%），单发癌肉瘤（6%）和其他组织学类型（29%；腺癌、鼻窦癌、未分化癌）。他们报告了56%的3级或更高的毒性发生率，主要是粘膜炎。JHN002试验[28]是首次在复发性头颈部队列中探索超热加速器中子源（ABNS），特别是38%的鳞状细胞癌和62%的非鳞状细胞癌（腺样囊性癌、腺泡细胞癌、粘液表皮样癌、涎腺导管癌和粘膜恶性黑色素瘤均纳入非鳞状细胞队列）。另外一个新颖之处是使用单一分次，与之前的头颈部队列相比，这些队列的治疗采用2个分次，以减少潜在毒性。除高淀粉酶血症外，24%的患者出现3级或更高程度的毒副反应，比以前的试验明显减少。最重要的是，该试验验证了ABNS在BNCT中的应用，这有可能使该技术的使用大众化。

对于多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者，BNCT的主要障碍不是安全性，而是有效性。多形性胶质母细胞瘤，原发性或复发性，预示着一个暗淡的预后，并没有治疗迄今被认为是治愈的。Brookhaven组报告GBM患者无严重毒性，但有3名患者在BNCT后出现癫痫发作，尽管服用了预防性高剂量类固醇[19]。中位生存期为13.5个月，符合GBM的护理管理标准Stupp方案。他们的研究是第一次探索超热中子，超热中子有部分的皮肤保护作用，因此不再需要翻转头皮和去除颅骨。随后，日本研究组[30]也报告GBM患者没有严重毒性，但在BNCT后增加了EBRT。生存结果也类似于GBM的护理管理标准。重要的是，他们发现GBM的所有预后类型都有更高的生存获益。2021年，他们将SPM-011作为新的掺硼剂加入，并使用了与JHN002不同的ABNS。SPM-011是一种与苯丙氨酸（一种氨基酸）偶联的硼化合物。值得注意的是，并非所有患者都有复发性恶性胶质瘤，其中大多数为WHO（世界卫生组织）IV级GBM（85%），约15%为II-III级恶性胶质瘤[32]。中位总生存期为18.9个月，明显优于标准护理和预期的3~7个月中位生存期，但81.5%的患者出现3级或更高的毒副反应。除3级高淀粉酶血症发生率为66.7%外，淋巴细胞减少（14.8%）和脑水肿（11.1%）也有发生。特别是在复发性GBM中，治疗相关水肿是一个影响生活质量的问题。

目前，仅列出了1个使用BNCT的有效试验。一项I期临床试验（NCT04293289）[35]目前正在日本招募血管肉瘤和恶性黑色素瘤患者，用于研究装置CIC-1和研究药物SPM-011。CIC-1与JHN002试验中使用不同的ABNS。在JG002[32]和JHN002试验中使用同一种含硼化合物SPM-011。

表1 前瞻性硼中子俘获疗法试验（非黑色素瘤）

缩写：TNTR，肿瘤与正常组织之比；GBM，多形性胶质母细胞瘤；RT，照射；BSH，硼酸钠；BPA，4-硼-D,L-苯丙氨酸；N/A，不可用；BPA-f，硼苯丙氨酸果糖复合物；LRH&N，局部复发性头颈癌；ppm，百万分之几；RMG，复发性恶性胶质瘤；Gy-Eq：格瑞等效。

a 束上的时间未报告，但以头皮剂量达到8.5 Gy-Eq时为基础。

3. 当前限制和未来方向

3.1 含硼化合物

理想的含硼化合物必须对正常组织具有较高的肿瘤选择性和较低的毒性。选择性必须在空间上（在肿瘤中比正常细胞更多）以及在时间上（在肿瘤细胞中保留时间更长，在正常细胞中快速清除）实现。目标是使TNTR大于4:1。临床上，TBR是TNTR的一个可量化指标。通过发现更紧密的亲和力分子偶联，优化与中子照射相关的注入时间以及改进硼的分布，可以实现TBR的改进。目前，BSH和硼苯胺（BPA，L-4-二羟基-硼苯丙氨酸）是临床试验中唯一使用的两种药物。目前有三代硼化物。第一代化合物包括硼酸及其衍生物。这些药物只有在20世纪50年代和60年代才被Sweet使用。由于肿瘤保留率低和TNTR低，第一代化合物被日本人急切地丢弃，而开始使用下一代硼药。

表2 前瞻性非黑色素瘤硼中子俘获疗法试验结果

缩写：GTV，肿瘤大体体积；PFS，无进展生存率；PR，部分响应；CR，完全响应；Gy-Eq：格瑞等效；N/A，不可用。

a 18.5% PR+CR在前4周评估。

3.2 第二代

第二代药物具有更高的选择性，TNTR>1，毒性较小，在20世纪60年代以后成为首选药物。BPA最近被药品和医疗设备管理局（日本PMDA，相当于美国食品和药物管理局）认定为“药物”，并由Stella Pharma以STEBORONINE的名子在日本商业化。BSH存在肿瘤和正常组织内细胞间和细胞内浓度的异质性，以及低TBR。在胶质母细胞瘤患者中，实验数据显示，当剂量为25 mg/kg体重时，TNTR为3.8，并在1小时输注后3至7小时进行评估[36]。同一时间段的TBR为0.27。由于血脑屏障的存在，颅外TNTR=TBR的假设不成立。BPA的TBR优于BSH，但TNTR不等于TBR。Goodman等人[36]和Koivunoro等人[37]报告，理想的TNTR为2，而输注后200分钟的TBR为3。因此，至少在GBM中，血脑屏障仍然是必须克服的障碍。

3.3 第三代

第三代化合物仍处于实验阶段，但许多似乎很有前景。生物药物筛选研究产生了过多的核苷酸类似物、氨基酸、脂质体结合物、卟啉衍生物和偶联靶向（ conjugated targeted ）分子[38,39]。Borofalan或SPM-011是一种偶联氨基酸，目前在JHN002和JG002等试验中使用。这些化合物倾向于对靶向肿瘤细胞的分子选择性，即靶向细胞核或DNA。其基本原理是，如果硼局限于细胞核，则需要较低浓度的硼就能产生致命效果。然而，如果没有令人信服的资金来源或公共卫生指令，从临床前研究过渡到I/II期临床试验将是一项艰巨的任务。

3.4 BNCT诊疗学

同步靶向肿瘤和体内硼分布代表了为BNCT生产优化硼载体的开发内容[40]。BNCT的多学科性质需要一个精通药理学、药代动力学、临床照射、剂量学、医学物理学、核物理学和潜在外科学的多元化团队。BNCT可作为一种生物学和物理靶向的放射治疗方法。

随着最新一波专为临床环境中的BNCT设计的加速器，越来越多的中心开始实施患者定位系统、计算机化剂量计算、基于图像的患者个性化治疗计划和中子束能谱。与临床试验中的输注方案一样，由于依赖机构的中子源、硼载体类型和疾病部位，剂量学或治疗计划方法也依赖于机构。与光子治疗计划的一个重要区别是，除了慢中子，超热中子束还包含光子和快中子。这些混合射束特性是在先前非人实验RBE的基础上计算的，以确定其适当的权重[41]。在常规放射治疗中，吸收剂量的概念是基于观察体积中沉积能量的均匀分布，而BNCT由于仅照射肿瘤细胞的高度不均匀性而不能应用。

通过赞助商和国际社会（如国际原子能机构（IAEA）、国际中子俘获治疗学会和粒子治疗合作小组BNCT工作组），世界各地的中心共同努力推进BNCT。对治疗计划流程有如下共识。确定患者为BNCT候选对象后，使用适当的固定装置（例如，用于中枢神经系统或头颈部部位的头颈部热塑性面罩）将患者设置在治疗位置（治疗床或椅子）。然后，患者通过PET/CT扫描，使用含硼化合物和代谢成像（例如18F-FDG[18F-氟脱氧葡萄糖]）进行基于血液的生物分布研究。在肿瘤和正常结构的生物分布是量化的信息，从3-D PET/CT成像与患者的血液测量。然后将这些信息输入计算机化治疗计划软件（TPS），以确定治疗参数：注入剂量、治疗时间以及特定中子能谱和通量。当前的TPS使用蒙特卡罗建模来计算剂量分布、剂量体积直方图、生物效应和先前辐射治疗背景下的累积剂量。假设血硼浓度根据PET/CT信息校准，并根据生物分布研究预测肿瘤中的硼浓度。在治疗当天，注入含硼化合物，然后用特定的束流参数（能谱、通量、方向、持续时间）进行中子照射。在治疗过程中，体内剂量分布可通过伽玛照相机或瞬发光子探测器进行监测。需要一个可复制的模型来制定处方和报告这种创新的放射治疗方式[42]。

3.5 体内硼浓度

BNCT的一个重要缺陷是肿瘤内硼的不均匀分布，这导致计算剂量分布不明确。PET能够量化硼的摄取量[27,31,43]。近年来，利用PET作为硼载体的药理和化学行为研究已成为BNCT的又一激励因素。18F-BPA-PET扫描图像常被用于临床评估硼分子在患者体内的分布。事实上，在日本，18F标记BPA的PET用于患者选择[30]。在芬兰，使用18F-BPA和PET是BNCT患者入组标准的一部分[34]。

3.6 治疗的潜在患者

哪些类型的癌症是理想的BNCT候选？局部区域浸润性恶性肿瘤，如大多数实体恶性肿瘤，是良好的目标开始。对于那些已经接受了全剂量常规放射治疗的高危器官的复发性肿瘤，应特别注意。根据赫尔辛基研究小组的结果[29]，复发性头颈癌是理想的候选肿瘤。考虑到尽管采用多种治疗方法，这种组织学类型的恶性肿瘤预后不佳的情况仍无明显改善，胶质母细胞瘤也是一个很好的选择。最后，罕见和/或高度抗辐射的肿瘤，如血管肉瘤、恶性黑色素瘤和脑膜瘤，可能在未来的BNCT试验中发挥作用。

BNCT采用1个或最多2个分次进行治疗，这对于老年患者或表现评分低的患者来说是一个重要的优势，因为他们可能无法忍受传统的6周分割方案。此外，这种极端的低分割对于远行医疗旅游的患者至关重要。虽然治疗可以在BNCT中心进行，但招募和随访可以在参与的当地癌症中心进行。

3.7 中子源

在BNCT中，中子必须以高流速（kerma）、合适的能量和最少的污染物进行输送。用于超热照射的中子来自核反应堆和ABNS。20世纪50年代投入使用的大多数核反应堆今天都已关闭，或处于关闭的边缘，或在BNCT试验中处于最低活跃状态；只有少数几个仍然开放。

采用BNCT的最大障碍是直接接近附近的核反应堆，这仍然是合理护理方面的巨大差距。从概念上讲，BNCT似乎是最终的精确医学解决方案。然而，即便是启动一项新的临床项目的财政障碍，也因核反应堆的后勤必要性而黯然失色。

随着ABNS的出现，范例发生了变化，住友重工株式会社开始在京都大学研究堆研究所使用回旋加速器和铍靶进行临床使用和验证。根据这一经验，位于福岛县郡山的南东北总医院安装了基于医院的系统，同样的系统现在正在大阪医学院关西BNCT医疗中心治疗患者。另一个使用直线加速器和锂靶的系统来自癌症智能护理系统公司（Cancer Intelligence Care Systems，Inc.）。他们目前正在东京国立癌症中心医院进行临床试验以完成验证。在欧洲，来自中子治疗公司的1个设施正在赫尔辛基大学医院进行调试，最近，意大利政府决定，位于帕维亚的国家强子治疗中心将获得BNCT设施。这些新的基于医院的加速器系统有望在全球范围内扩展到几个国家的癌症治疗新领域。从低能静电机到高能回旋加速器，以及高能直线加速器或同步加速器，ABNS都得到了广泛的应用。与核反应堆中子源相比，ABNS产生的中子束具有较低的强度通量，但通过许多加速器提供所需强度的中子源是可能的。此外，ABN结构紧凑，比核反应堆便宜，在操作上与大多数放射治疗部门的直线加速器相似。

目前有4家供应商为BNCT提供加速器技术：2家来自日本，2家来自美国。我们在公开文献中没有这两种日本技术的详细信息。住友重工有限公司介绍了他们的NeuCure BNCT系统，该系统使用回旋加速器作为加速器，带有线性束线和铍靶。患者在治疗床或椅子上接受治疗，同时通过Raysearch的Raystation和提供的专有NeuCure剂量引擎的TPS执行计划。癌症智能护理系统公司（CICS）是第二家为BNCT生产ABNS的日本公司[45]。他们的网站将其系统描述为“由CICS开发的基于加速器的中子俘获治疗装置。它用射频四极（RFQ）直线加速器加速的质子轰击锂靶产生中子。CICS-1以对人体有害的快中子污染水平低而著名。产生的中子具有800 keV或更低的低能量水平，有助于慢化体的小型化，慢化体用于将中子减速至10 keV左右，这一水平适合于BNCT。”

在美国，2家创新性公司致力于满足医院对BNCT安全可靠中子源的需求：Neutron Therapeutics（中子治疗公司）和 TAE Life Sciences（TAE生命科学公司）。中子治疗公司开发了一个房间大小的ABNS平台nuBeam，它使用一个2.6 MV，30 mA的质子加速器来驱动中子产生过程（图3）。质子束指向一个旋转的固体锂中子产生靶，该靶将78 kW的束流分布在一个大面积靶上，以确保可靠运行。赫尔辛基大学医院将验证该系统在治疗复发性头颈癌中的临床应用。日本神奈川县湘南镰仓总医院正在安装第二台设备。

图3 中子治疗公司nuBeam系统的艺术渲染。缩写：CT，计算机断层成像

TAE生命科学公司提供完整的BNCT技术和新型硼药物。他们的Alphabeam系统包括可定制的中子源，中子源来自带有束流整形组件的固定束流，以及用于患者定位的天花板安装式机器人床。它是基于俄罗斯布达克研究所（Budker Institute）[46,47]发展成一个名为Alphabeam的先进ABNS。该系统由负离子源、前置加速器、串列加速器、高能束线和中子产生靶组成。串列加速器是专门为BNCT开发的，它提供了一种紧凑、可靠的设备，可提供针对单室或多室配置的临床应用而优化的低能超热中子束。中子束系统离子源产生高电流（标称10 mA）的负氢离子（H-），在进入串列加速器侧面的窄端口（包括一系列嵌套的金属外壳和高压电源）之前，在预加速器中被加速至150 keV（图4）。累进电压从外层增加到最内层大约+1.2 MV，使氢离子在中心加速到约1.35 MeV，其中电荷交换部件将离子的两个电子剥离。这种电荷反转允许产生的质子在加速器的另一侧经历相同的加速，最终产生2.5 MeV的能量。高能束线组件将高能量的质子引导至正确的治疗室，同时保持束流焦点。锂靶被质子束轰击，通过p + 7Li → n + 7Be反应产生中子。TAE生命科学公司于2021年在中国大陆安装了首个商用ABNS。

图4 TAE生命科学公司的串列加速器。缩写：CX，电荷交换；HV，高压

3.8 联合国际努力

在日本PMDA主持下进行的日本BNCT临床试验的结果可能会引发BNCT兴趣的快速增长。目前，美国国家癌症研究所（NCI）除了PTCOG（粒子治疗合作小组）之外，还成立了BNCT工作组。国际原子能机构还正在编写一份技术文件（TECDOC），打算在研究反应堆更换与BNCT有关的20年前的TECDOC。

德国BNCT学会开始在世界范围内开展活动，准备和协调BNCT（REFRANT）成功所需的复杂转化研究活动。与国际合作伙伴一起，他们开发了一个概念框架（“BNCT全球化”），用于如何快速将BNCT引入主流肿瘤学并使其成为一种可补偿的模式[48]。需要以国际参考中心的形式进行持续、强有力的跨学科临床研究，以支持专注于患者治疗的当地BNCT医院。理想情况下，该中心将作为全球监管机构的合作伙伴，以及临床医生、技术人员和准备在本地BNCT中心实习的科学家的培训中心。此外，该中心将与现有的BNCT设施进行密切交流，这些设施到目前为止还没有强大的科学支持。

4. 结论

尽管BNCT已有几十年的历史，但在广泛采用方面仍有局限性。可靠中子源的可用性、硼链接化合物的开发以及关键利益攸关方的合作，目前正由各自领域的领导者推动。需要为BNCT建立一个国际参考中心。该中心将协调开展转化研究所需的不同临床和非临床学科，以在肿瘤学实践中引入BNCT作为实质性治疗模式。

附加信息和声明

贡献：Will H.Jin：数据整理，写作-原稿，写作-审核和编辑；Crystal Seldon：写作-评论和编辑；Michael Butkus：写作-评论和编辑；Wolfgang Sauerwein：写作-评论和编辑；Huan B.Giap：概念化、监督、写作-审查和编辑。

利益冲突：Wolfgang Sauerwein，医学博士，德国硼中子俘获疗法协会主席。作者没有其他需要披露的利益冲突。

资金来源：作者无需披露资金来源。

伦理批准：该审查不涉及人类受试者/参与者，免除IRB批准。

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