NONMEN 协变量模型

2024-04-21 12:18:18

NONMEN 协变量模型

协变量的定义

描述药代动学和药效学的变异来源。

包括：性别、年龄、体重、体表面积、种族、实验室检测指标，疾病状态等

图解法

协变量和协变量之间的关系图
协变量和参数的相关性图

统计学检验原理

嵌套模型
CLi=θ1+θ2×SEXFiCL_i=θ_1+θ_2×SEXF_i CLi=θ1+θ2×SEXFi

CLi=θ2+θ1×WTiCL_i=θ_2+θ_1×WT_i CLi=θ2+θ1×WTi
纳入协变量的模型目标函数下降大于3.84才具有统计学意义

常用函数表达式

一、连续性变量

线性模型
协变量的取值范围内，药动学或者药效学随着协变量的增大而增加或者减少，则估计的斜率参数（θ2θ_2θ2）相应地可为正值或者负值。

协变量模型常采用以下形式：
CLi=θ1+θ2×WTiCL_i=θ_1+θ_2×WT_iCLi=θ1+θ2×WTi
分段线性模型
参数和协变量之间呈现折线形态。
如：CLi=θ1+θ2×70×(1−WTindi)+θ2×WTi×WTindi)CL_i=θ_1+θ_2×70×(1-WTind_i)+θ_2×WT_i×WTind_i)CLi=θ1+θ2×70×(1−WTindi)+θ2×WTi×WTindi)
幂函数模型
CLi=θ1×WTiθ2CL_i=θ_1×WT_i^{θ_2}CLi=θ1×WTiθ2
指数模型
CLi=θ1×eθ2×WTiCL_i=θ_1×e^{θ_2×WT_i}CLi=θ1×eθ2×WTi

二、分类变量
常用加法模型和比例模型：
CLi=θ1+θ2×SEXFiCL_i=θ_1+θ_2×SEXF_i CLi=θ1+θ2×SEXFi
CLi=θ1×(1+θ2×SEXFi)CL_i=θ_1×(1+θ_2×SEXF_i) CLi=θ1×(1+θ2×SEXFi)

IF (SEXF.EQ.1) THEN
TVCL=THETA(1)
ELSE
TVCL=THETA(2)
ENDIF
CL=TVCL*EXP(ETA(1))

逐步法

一、向前纳入法
向前纳入过程中，将协变量逐个添加至模型中，每次只添加一个，且只在一个参数上进行尝试。目标函数下降值大于3.84时纳入，否则剔除。
二、逆向剔除法
向前纳入过程中可能纳入不必要的协变量。导致模型不稳定或者过度参数化。逆向剔除更为严格，即目标函数变化大于10.83，则认为该因素有显著意义，模型中予以保留。

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