生物(一)ctDNA突变检测应用于肿瘤早期筛查
原创:yongzhe
提到cfDNA应用于肿瘤早期筛查,是一个充满希望和挑战的问题。目前的热门方向是甲基化,相当多一部分公司以此为研发方向,还包括ctDNA突变检测,cnv检测,CTC,外泌体检测等都在探索研究中。今天介绍的是ctDNA的突变检测作为肿瘤早期筛查的方法,国内外也有公司研究并作出不错的成果,主要结合两篇文献进行分享。
首先要明确的是早筛早诊的临床意义。针对的对象是肿瘤发病高危人群和表现出一定症状需要确诊的病人,以及判断早期肿瘤是否会发生转移的问题。有研究认为,1/3的肿瘤是可以治愈的,这其中早筛早诊将会起到重要作用。
第一篇文献首先介绍了一种超灵敏度的检测ctDNA突变的方法(TEC-Seq)。
该流程 检测55个与肺癌,结直肠癌,乳腺癌,卵巢癌相关的高频突变基因作为阳性信号,以及3个与克隆性造血突变的相关基因(认为是假阳性信号,需要排除)。55个基因确定是通过分析COSMIC数据库,发现至少3/4的样本在55个基因上至少包含1个突变位点。平均测序深度约30000X,通过内源性(mapping的起始终止位置)和外源性双端barcode方法,检测低至0.1% 的突变。在0.1%的频率阈值下,该方法检测突变的灵敏度为89%,特异性为100%。
作者首先使用该方法检测了正常人的血浆样本,没有发现肿瘤相关突变。但是检测到了克隆性造血突变,都在DNMT3A基因上。
随后作者使用该方法检测了 4种肿瘤(乳腺癌,结肠癌,肺癌,卵巢癌)的194个病人的血浆样本。ctDNA的含量在在晚期肿瘤中的浓度更高。晚期肿瘤(stage III and IV)检出率为 > 75%, 早期肿瘤检出率为62%。80/128 个病人中至少检出一个热点突变。每个病人平均检出2.1个突变。
第二篇文献介绍了另一种血液检测方法CancerSEEK,结合基因检测和蛋白marker检测用来确定实体肿瘤远端转移的早期预测。
作者首先通过公共数据库,确定了只需要16个基因的61个扩增子,即能够在8种肿瘤类型中检测到至少一个突变位点。每个扩增子的长度为33bp。该panel 能够检测COSMIC数据库中41%(肝癌)~95%(胰腺癌)的突变集合。
CancerSEEK 检测ctDNA的部分结合barcode方法来降低错误率,同时通过多等分样本,同时进行独立分析,以增加信噪比,检测低频突变。CancerSEEK 另一部分是检测蛋白marker。作者通过文献查找到41种符合灵敏度和特异性要求的蛋白marker,然后通过实验证实最终选取8种作为检测marker(包括CA-125,CEA,CA19-9,PRL,HGF,OPN,MPO,TIMP-1)。
作者研究了1005个 I期-III期的肿瘤病人,肿瘤类型包括卵巢癌,肝癌,胃癌,胰腺癌,食管癌,结肠癌,肺癌,乳腺癌。利用检测到的突变信号和蛋白水平变化,构建逻辑回归模型,给每个检测样本打分。
CancerSEEK在8种肿瘤类型中敏感性平均是70%,在不同肿瘤类型中有差别。乳腺癌中最低(33%),卵巢癌中最高(98%)。特异性>99%。 在不同肿瘤阶段的敏感性 73%(stage II ),78%(stage III),43%(stage I)。同时该方法还能辅助判断肿瘤的来源,实现单靠ctDNA突变检测无法溯源的缺陷。通过该方法检测到的ctDNA突变和组织一致性在90%。能够准确反映肿瘤形成过程中产生的突变。
同时作者结合ctDNA突变信息,蛋白表达水平和一些患者信息,使用有监督的机器学习方法构建模型来预测肿瘤类型,以便能够对CancerSEEK阳性结果的患者选择合适的随访诊断方法。使用该模型对626个CancerSEEK阳性的患者进行分析,平均能够将83%的患者病灶定位到两个器官,平均63%的患者精确到一个器官。预测的准确性在不同肿瘤类型中差异较大。由于驱动突变并没有组织特异性,因此这种定位信息主要来源于蛋白marker。
总结:
目前ctDNA突变检测应用于肿瘤早期筛查,主要依赖 高灵敏度的检测方法,以及能覆盖大部分肿瘤驱动突变的panel 基因集合。但仅仅依靠突变还无法追踪到肿瘤来源。像文章中提到的,未来期望多组学结合的方法能提高检测灵敏度,实现早期筛查和追踪溯源。
参考文献:
Phallen J, Sausen M, Adleff V, et al. Direct detection of early-stage cancers using circulating tumor DNA[J]. Science translational medicine, 2017, 9(403): eaan2415.
Cohen J D, Li L, Wang Y, et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test[J]. Science, 2018: eaar3247.
(公众号:生信了)
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