炔烃作为一类基本原料在有机合成化学中占据重要的地位，其中炔烃的双官能团化反应可以非常高效地实现不同取代烯烃的合成。伴随着过渡金属催化反应方法学的发展，到目前为止已经能够实现C-C/C-X杂原子键的多取代烯烃的合成。然而炔烃双官能团化反应领域仍存在以下难点：（1）金属活化炔烃需要较高的反应能垒；（2）对于不对称的炔烃底物，要实现炔烃的高区域选择以及高立体选择性转化存在巨大挑战。针对这些问题，化学家们提出了一些漂亮的解决方案：2014年，张立明课题组在金属配体中引入酰胺键作为弱导向基，通过氢键相互作用来实现亲核试剂的选择性进攻，同时提高金属催化剂的催化效率。然而该反应策略需要对配体进行严格合理的设计。因此，发展新颖高效的策略实现不对称的炔烃高选择性官能团化反应仍具有研究空间。

Scheme 1. Catalytic anti-Hydro-oxycarbonylation of Alkynes via Metal/Ligand Cooperativity

（图片来源：ACS Catal.）

近日，西班牙马德里自治大学Javier Corpas、Pablo Mauleón以及Ramón Gómez Arrayás三人合作报道了一例以(2-吡啶基)磺酰基为导向基，醋酸为配体，通过金属、导向基以及配体的相互协同作用实现不对称炔烃底物的高选择性反式氢化乙酰氧基化反应（Scheme 1）。实验和DFT计算结果详细地解释了金属、导向基和配体三者之间的相互作用关系以及反应具有高选择性的原因。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.2c00710）。

Scheme 2. Optimization of reaction conditions

（图片来源：ACS Catal.）

作者以1a为底物对反应条件进行了筛选（Scheme 2）。首先，金属催化剂中钯催化剂展现出较好的催化效果，并且，钯上的OAc配体起到至关重要的作用，PdBr₂、Pd(acac)₂、Pd(TFA)₂、PdCl₂(CH₃CN)₂均没有Pd(OAc)₂反应效果好。作者进一步尝试不同类型的导向基团，发现只有使用(2-吡啶基)磺酰基作为导向基，才能得到目标产物。另外，作者也探索了溶剂效应对于反应的影响，非极性溶剂甲苯能够以7%的产率得到目标产物，中等极性溶剂如三氟甲苯、1,2-二氯乙烷能够以21%的产率得到目标产物，而极性溶剂能够进一步提升反应效率，其中AcOH展现出最好的反应效果。作者推测OAc配体和金属催化剂通过氢键相互作用，促进了反应的进行。最终，作者得到的最优反应条件为：以Pd(OAc)₂为催化剂，AcOH为溶剂，反应浓度为0.2 M，80 ℃条件下反应1 h，能够以86%的产率、>98:2的选择性得到目标产物Z-2a。

Scheme 3. Substrate scope

（图片来源：ACS Catal.）

在最优条件下作者对反应的兼容性进行了考察。炔丙位（R¹）以及炔烃末端（R²）含不同的烷基取代基的底物，如：乙基、异丙基、环己基、叔丁基等，均能够兼容反应的进行。卤素、氰基等官能团都能够兼容，反应以61-79%的产率得到目标产物。另外，带有不同供吸电子的芳基取代基也能够较好地兼容反应的进行。值得一提的是，该反应体系展现出非常好的区域选择性以及立体选择性（Scheme 3）。

Scheme 4. Mechanism experiments

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步探究整个反应过程，作者对反应的机制进行了详细的研究（Scheme 4）。动力学实验表明：当使用CD₃CO₂D为溶剂时，反应速率明显降低。同时，作者通过动力学曲线计算得到反应的KIE值为5.5，这说明酸的加成以及金属物种的质解过程均有可能为反应的决速步。

Scheme 5. DFT calculation

（图片来源：ACS Catal.）

作者也通过DFT计算的方式对反应的过程以及选择性进行了解释（Scheme 5）。首先，底物1a与Pd(OAc)₂配位形成金属络合物I2，同时活化炔烃；OAc作为亲核试剂从反侧进攻炔烃的碳碳三键得到烯基钯中间体（I5和I6），随后烯基钯物种发生分子内的质解得到产物（I9和I10）。通过对两种反应途径的能量计算表明：炔烃β位加成过渡态所需的反应能垒更低（Ts-α：22.0 kcal/mol Vs Ts-β: 14.6 kcal/mol）。作者解释可能的原因是β位加成形成的六元环钯物种更加稳定。另外，AcOH不仅能够作为配体与烯基钯进行配位，同时也作为质子源促进烯基钯物种发生分子内的质解（Ts-β）。

总结：

作者以(2-吡啶基)磺酰基为导向基，醋酸为配体，通过金属、导向基以及配体的相互协同作用实现了不对称炔烃底物的高选择性反式氢化乙酰氧基化反应。作者通过DFT计算的方式详细地阐明了反应具有高选择性的原因以及反应中AcOH的重要作用。另外，更加重要的一点是，小编认为该反应为炔烃实现高区域选择性以及高立体选择性的官能团化反应提供了一种全新的作用模式。

论文信息：

Interplay between the Directing Group and Multifunctional Acetate Ligand in Pd-Catalyzed anti-Acetoxylation of Unsymmetrical Dialkyl-Substituted Alkynes

Javier Corpas,* Enrique M. Arpa, Romain Lapierre, Inés Corral, Pablo Mauleón,* Ramón Gómez Arrayás,* Juan C. Carretero

ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.2c00710）

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