著名C9院校！接连发表5篇Nature/Cell！

复杂的疾病往往涉及遗传和环境因素之间的相互作用。腓骨肌萎缩症2型神经病(CMT2)是一组遗传异质性疾病，其中类似的周围神经病理是由各种突变基因引起的。它们可能的分子联系仍然难以捉摸。

2023年2月3日，浙江大学白戈及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松共同通讯在Cell 在线发表题为“Diverse CMT2 neuropathies are linked to aberrant G3BP interactions in stress granules”的研究论文，该研究表明多种CMT2神经病变与应激颗粒中异常的G3BP相互作用有关。

该研究发现在环境胁迫下，许多引起CMT2的突变蛋白通过进入应激颗粒(SGs)而具有相似的性质，在那里它们与G3BP发生异常相互作用并整合到SG通路中。例如，glycyl-tRNA合成酶(GlyRS)在应激时从细胞质转移到SGs，突变的GlyRS通过异常与G3BP结合而扰乱G3BP为中心的SG网络。这破坏了SG介导的应激反应，导致运动神经元应激易感性增加。在CMT2D小鼠中，破坏这种异常的相互作用可以挽救SG异常并缓解运动缺陷。总之，这些发现揭示了不同CMT2突变体之间的压力依赖分子链接，并为理解环境压力下的遗传异质性提供了一个概念框架。

另外，2023年1月23日，浙江大学胡海岚团队在Cell 在线发表题为“Neural mechanism underlying depressive-like state associated with social status loss”的研究论文，该研究揭示了与社会地位丧失相关的抑郁样状态的神经机制。该研究通过强迫老鼠在一场非暴力的社会竞赛中输给它们的下属，稳定地降低了它们的社会等级，并诱导出类似抑郁的行为。这些与排名下降相关的抑郁行为可以通过重新获得社会地位来逆转。体内纤维光度测定和单个单元电生理记录表明，强迫损失，而不是自然损失，产生负奖励预测误差(RPE)。通过外侧下丘脑，RPE强烈激活大脑的反奖励中心，外侧缰核(LHb)。LHb的激活抑制了内侧前额叶皮层(mPFC)，mPFC控制着社会竞争力，并加强了竞争中的退让。这些结果揭示了相互促进社会地位丧失和抑郁行为的核心神经机制。控制mPFC和LHb活动的相互交织的神经元信号为社会流动性和心理障碍之间的相互对话提供了一个机制基础，揭示了一个有希望的干预目标。

2023年1月18日，浙江大学田鹤教授、张泽院士、新加坡国立大学陈景升教授以及美国内布拉斯加大学林肯分校Evgeny Y. Tsymbal教授合作在Nature杂志在线发表题为“In-plane charged domain walls with memristive behaviour in a ferroelectric film”的研究论文，该研究报告了在几纳米厚的BiFeO3铁电薄膜中可控地创建和操纵平面内带电畴壁的策略。

2023年1月11日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心合成生物学重点实验室张余研究团队和美国威斯康辛大学麦迪逊分校Robert Landick团队以及浙江大学冯钰团队合作在Nature杂志在线发表题为“Structural basis for intrinsic transcription termination”的研究论文，该研究捕获了细菌固有转录终止的中间状态冷冻电镜结构，揭示了细菌RNA聚合酶识别终止序列、停止转录、并解离RNA的分子机制。

2023年1月4日，浙江大学徐建明及谷保静共同通讯在Nature 在线发表题为“Cost-effective mitigation of nitrogen pollution from global croplands”的研究论文，该研究综合了全球1521个现场观测数据，并确定了11项关键措施，这些措施可以将农田向空气和水中的氮损失减少30-70%，同时将作物产量和氮利用效率(NUE)分别提高10-30%和10-80%。总体而言，在考虑的基准年2015年，全球农田采用这一揽子措施将使作物氮产量增加17±3tg (10¹² g)(增加20%)，氮肥使用量减少22±4tg(减少21%)，对环境的氮污染减少26±5tg(减少32%)。这些变化可为全球粮食供应、人类健康、生态系统和气候带来4776±1230亿美元的社会效益，而净缓解成本仅为190±50亿美元，其中150±40亿美元的化肥节省抵消了总缓解成本的44%。为了在未来减轻农田氮污染，可以实施氮信用系统(NCS)等创新政策，以选择、激励并在必要时补贴这些措施的采用。

腓骨肌萎缩症(CMT)是影响周围神经系统的最常见的遗传性疾病，在过去的二十年中，已经发现了30多个与CMT2相关的突变基因。CMT2是一种轴突形式的CMT，其特征是外周轴突变性导致远端运动功能缺陷。根据不同的致病基因，CMT2可以进一步分为不同的亚型，每个亚型都与特定的突变基因相关。尽管不同CMT2亚型之间的临床表现相似，但其致病蛋白在细胞定位和功能上存在很大差异。考虑到它们的定位和功能的巨大多样性，目前尚不清楚不同的CMT2因果突变蛋白之间是否存在分子联系。

除遗传因素外，周围神经病变的发病机制还受到多种环境因素的影响，包括化学/物理损伤(如化疗、毒素和辐射)和病理生理应激(如高热、营养缺乏和缺氧)。现在有一种共识正在形成，即大多数(如果不是所有)复杂疾病都涉及遗传易感性和环境压力因素之间的相互作用。因此，一种有趣的可能性是，这些CMT2蛋白可能会改变其对环境应激源的原始特性，从而整合到相关或共同的应激途径中。

机理模式图（图源自Cell ）

应激颗粒(SGs)的形成是机体抗环境损伤的重要机制。SGs是一种由翻译沉默的核糖核蛋白组成的离散细胞质灶。SGs在压力下通过液-液相分离(LLPS)组装，并通过多种机制保护细胞免受进一步破坏。最近的研究发现了一个由36个SG蛋白组成的核心SG网络，G3BP作为中心节点。这些蛋白对于调节SG的组装和功能至关重要。越来越多的证据强调，SG动力障碍是神经退行性疾病的主要驱动因素，如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)。在这些疾病中，已发现突变的TDP43、FUS或其他蛋白在SGs中形成有毒的不溶性蛋白聚集物，从而干扰LLPS依赖的SG动力学。然而，CMT2D和许多其他CMT2神经病通常不形成蛋白质聚集物。因此，SG是否在CMT2神经病的发病机制中发挥作用尚不清楚。

该研究发现在胁迫下，大多数测试的CMT2蛋白通过进入SGs而采用相似的定位，其中CMT2突变体与G3BP异常相互作用。此外，有一种趋势是CMT2突变体倾向于加强SG网络，导致MNs的胁迫脆弱性增加，尽管一些突变体与G3BP1相互作用减少(如DNM2和LRSAM1)。因此，这些CMT2蛋白可能在正常情况下是SG网络的负调控因子，通过CMT2突变抑制它们与G3BP的相互作用反而加强了核心SG网络。

浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心白戈研究员与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士为本文的共同通讯作者。博士后崔琴琴、毕洪运、吕占云，博士生武琪贵、华剑锋、谷博凯为本文共同第一作者，霍婵娟，唐明敏等也为本研究做出重要贡献。本研究还得到了刘华清、杨培国、金志刚、吴志英、章永登、沈承勇、盛能印等教授的大力支持，并得到了段树民院士、胡海岚、景乃禾、李党生、唐北沙、张宏、杨兵、蒋超、张轲、孙启明、彭广敦、郭天南、张如旭、刘聪、陈万金、赵国华、Sam Pfaff（Salk Institute）、Xiang-Lei Yang（TSRI）等教授的指导和帮助。

该研究主要受国家自然科学基金委“原创探索计划”、“器官衰老与器官退行性变化的机制”重大研究计划、科技创新2030重大项目等资助。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01629-4

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