eLife: 脑岛的微观结构与宏观功能环路相互联系并能预测认知控制

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一、导读
人类的脑岛是一个在内部具有明显异质性的脑部结构，在认知行为控制中发挥着整合作用。上个世纪，脑岛的细胞构筑学研究依赖于尸体解剖大脑，在无创脑成像领域，其微观结构以及大尺度功能环路鲜有进展。近期发表在权威期刊eLife的一个研究：Microstructural organization of human insula is linked to its macrofunctional circuitry and predicts cognitive control，利用弥散张量成像，基于413名健康被试，发现脑岛各个亚区之间的微观结构存在显著的差异，且这些亚区分别负责不同的认知以及情感功能。脑岛的这种微观结构组织形式也映射到了在功能上与其相互连接的前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）,该区域是负责切换认知控制功能的突显网络（salience network）的主要区域。这种微观组织结构趋势在恒河猴中得到验证，而且与行为之间建立联系并能够认知控制中个体间差异。这些新发现为研究与脑岛相关的疾病例如孤独症、精神分裂症以及额颞叶痴呆等疾病的病理机制探究中去。本文即对该研究作解读。

二、介绍
人类大脑中的脑岛皮层在鉴别突显感觉、情感以及认知线索中发挥了至关重要的作用，指导着注意以及行为。关键的是，脑岛是在各种神经影像研究中激活最多的区域之一。在许多精神以及神经疾病中，脑岛以及其连接区域的异常被认为是核心特征。然而，我们对关于脑岛的围观结构分布以及于认知行为件的关系都知之甚少。利用精准的体内无创手段研究脑岛的微观结构以及其相关功能环路的关系，已成为理解脑岛在发育以及疾病病理学中发挥的作用的关键。
脑岛在结构上具有异质性，不同的亚区之间的细胞构筑信息差异显著。之前的脑岛微观结构研究都是基于小样本的尸体解剖，认知行为的采集也相当匮乏。脑岛的细胞构筑学信息在上世纪利用组织学手段被研究过。体视学研究发现脑岛在细胞水平上有着不同于皮层的6层神经元的构筑形式。在Mesulam和Mufson的开创性研究中他们提出了颗粒度（granularity）的概念，这个指标成为鉴别脑岛亚区的关键。近些年来，许多组织学研究聚焦于通过微观结构来划分脑岛亚区之间的界线，但结果之间没有统一、清晰的亚区分界线。迄今为止，脑岛的微观结构都是基于尸体解剖，还未有可靠的无创影像探测手段。发展机基于无创影像数据的脑岛微观结构的标准模型可以解决目前存在的问题。
尽管之前的组织学结果缺乏一致性，但脑岛的细胞构筑学信息的分布还是具有一定的规律。腹侧前脑岛的第三与第四层神经元并未分化，表现为无颗粒化结构，与完全发育的皮层颗粒化的6层神经元结构明显不同。背侧前脑岛和脑岛中部表现为中间程度的颗粒化，而后侧脑岛表现为标准的颗粒化结构。另外一个脑岛的独特之处是Von Economo神经元在前部脑岛的存在。这种神经元不同于典型的锥体细胞，它们拥有更大的胞体和顶树突，可以加速信息的传播。脑岛的去颗粒化结构以及特殊神经元的存在，被认为对于其在目标导向行为、情绪管理以及注意、认知、情绪中的快速处理等过程中的特殊性贡献了重要作用。然而，缺乏研究手段限制了我们对于脑岛的微观结构在健康以及疾病被试中发挥的作用的理解。
脑岛亚区间在功能上也具有异质性。前部脑岛被认为与检测外部突显感觉信号以及调控目标导向行为相关联，而后部脑岛则与自主信号和内部感觉信号的整合相关联。背侧脑岛与认知控制相关的区域具有更强的连接，包括杏仁核、腹侧纹状体以及下丘脑。与这些结果一致的是，meta分析的结果表明，背侧前扣带回（ACC）即突显网络与前部脑岛相关，同时该网络也是在所有任务中激活最多的区域。除此之外，除去脑岛，ACC也是Von Economo细胞存在的区域。然而，脑岛的微观结构组织与大尺度功能环路之间的联系尚不明确。
介于组织学数据获取的难度，现有的研究多聚焦于研究脑岛与其他区域之间的功能连接特性。通过体素级别的脑岛与皮层间的功能连接映射可以将脑岛分为主要的功能区，分别为背侧脑岛（dAI）、腹侧前脑岛（vAI）、后侧脑岛（PI）。这些亚区与突显网络内部的连接也是差异化的，背侧脑岛与ACC的连接更为紧密。
扩散张量磁共振成像（diffusion MRI, dMRI）的核心用途便是无创的探测内部组织的微观结构。介于之前dMRI技术的局限，很少有研究涉足这一领域。最近，有研究利用dMRI来探测早产儿的大脑发育程度以及微观结构。结合最新的研究成果以及如multi-shell dMRI等最新的技术手段，我们已经可以利用dMRI来在更精准的尺度上来探测大脑不同区域的微观结构组织。
该研究利用最近multi-shell dMRI数据采集标准的技术先进性，利用标准回到原点概率（normalized Return to Origin Probability, RTOP）来探测脑岛中的微观组织结构。RTOP可以测量水分子在神经组织中的扩散情况，越高的值表明水分子的扩散越受限制。RTOP相较于其他常用dMRI指标更能够反应细胞组织结构。基于前述信息，我们可以假设RTOP能够反应脑岛灰质的细胞构筑学信息以及神经组织结构等微观结构。
首先，该研究利用HCP大样本健康成年人数据（n=413），探究不同脑岛亚区之间的RTOP分布情况，来表明不同亚区之间具有各异的微观结构特性。其次，由于缺乏人脑导组织学数据，该研究利用两只恒河猴的dMRI数据来检验RTOP能否反应细胞构筑学信息，是否具有敏感度。

三、材料与方法
1.人类数据：HCP
脑岛感兴趣区：基于Deen等人的脑岛三亚区模板，另基于Glasser等人的360脑区模板，将某些区域结合得到分为三个亚区的脑岛；
RTOP 计算:

其中R(t)表示RTOP，表示每个被试的脑脊液扩散常数，P(t)为非标准化的RTOP，其计算公式为

其中t为扩散时间，q为波向量与扩散b-value有关，有q = /t, S为dMRI信号；

四、研究结果

研究流程图：（i）RTOP的计算流程；（ii）脑岛以及ACC区域的确定；（iii）RTOP在脑岛以及ACC各个亚区间的分布规律；（iv）脑岛中的RTOP梯度；（v）利用CCA探究其余认知行为之间的关系。
① 脑岛功能亚区中的微观结构
该研究在两种三亚区分割中都对RTOP的分布做了探究。每个区域的RTOP值通过平均模版中所有该区域的vertex中的值得到。首先用Deen等人的模板(图2.A)来将脑岛划分为三个亚区为了确定各个亚区之间的RTOP是否存在差异，以亚区和半球为因素做了多因素方差分析（ANOVA），发现半球与亚区这两个因素存在明显的交互效应（F(2,824)=33.7,p<8.2E-15），而亚区这一因素存在明显的主效应（F(2,824) = 1102, p < 2E-16）。事后t检验进一步表明三个亚区在左右半球间均存在一种渐进趋势即梯度（gradient），表现为vAI < dAI <PI的趋势（(配对t检验, 所有p < 2.0E-11, 除了右侧半球的vAI<dAI 这一情况的p=0.037），vAI和PI左右半球间存在显著的差异（右<左，配对t检验, p < 1.6E-15）(图2.B)。
紧接着，该研究探索了这一差异模式的稳定性与样本量之间的关系，发现当样本量大于25时便可以在左右半球将PI与AI区分开来（p < 0.01），然而将vAI与dAI区分开来则需要至少100的样本量（图2.C）。
随后，该研究利用Glasser模板对上述分析做了重复，结果与上述一致（图2.D-F）。

图2-两种模版下脑岛各亚区微观结构分布。（A）-（C）为Deen模板的结果，（D）-（F）为Glasser模板的结果。（A）和（D）为各亚区的空间分布；（B）和（E）为左右半球RTOP在三个亚区中分布的柱状图，可以看到两种分区下都呈现PI-dAI-vAI的递减趋势；（C）和（F）为被试量与RTOP差异的稳定性的关系，找到研究RTOP所需的最小被试量。
②脑岛微观结构特征前后部轴和背腹侧轴的梯度分析
为了更好地描述脑岛的微观结构组织，该研究还利用方向统计来鉴别脑岛前后部轴和背腹侧轴的RTOP梯度（图3）。图3.A显示了组水平RTOP等值线。在左右半球均发现较低的散发角度(左：(0.36pi ± 0.09 pi, SEM = 0.005；右：(0.36pi ± 0.09 pi, SEM = 0.005)。该研究有采用瑞利方向统计方法，空假设为其遵循统一的方向分布。研究发现左右侧脑岛均在前后部轴以及背腹侧轴存在梯度(左：ci = 0.02pi, Rayleigh statistic = 724, p<1.0e-10, N = 413, df = 3；右：ci = 0.04pi, Rayleigh statistic = 270., p<1.0e-10, N = 413, df = 3)。RTOP最低值分布于vAI，与之前分亚区统计结果一致。此外，将脑岛等值线图与之前研究中的微观细胞构筑学信息相吻合，进一步证明RTOP反应微观结构的能力。

图3-脑岛微观结构特征前后部轴和背腹侧轴梯度。（A）-（C）为Deen模板的结果，（D）-（F）为Glasser模板的结果。（A）和（D）为平均所有被试得到的组平均RTOP空间分布；（B）和（E）为利用瑞利方向统计方法在三个亚区中得到的主梯度。结果显示出左侧脑岛中存在前部到后部以及上部到下部的RTOP梯度分布，在右侧脑岛则表现为前部到后部的分布形式；（C）和（F）为梯度直方图，其中实现表明平均方向，阴影部分表示95%置信区间。

图4-RTOP等值线反映了脑岛的细胞构筑学信息。（A）为Deen模板的结果，（B）为Glasser模板的结果。左右侧脑岛RTOP的等值线分别于脑岛的细胞构筑学信息相匹配。
③脑岛以及突显网络中ACC节点的微观结构特征
脑岛和ACC是突显网络中两个主要的节点。脑岛亚区与ACC亚区之间有互相对应的差异化的功能连接，不同的亚区间的连接强度不同，但这些强连接的亚区间是否有相似的微观结构特征尚不明确。为了填补这一知识空缺，该研究分别用三个脑岛亚区做种子点做半球内功能连接得到每个亚区在半球内的连接模式。
首先在Deen等人的功能模板下分析，发现每个脑岛亚区与ACC之间的连接模式明显不同。（图5.A）。具体的，vAI与前部以及腹侧ACC（标记为ACC-vAI）的连接更强，而dAI与中部以及背侧ACC（标记为ACC-dAI）的连接更强，PI则与后侧ACC（标记为ACC-PI）的连接更强（图6.A）。
随后依据与各个脑岛亚区间的连接强度将ACC划分亚区。首先，分别在每个半球中，将每一种亚区组合的种子点功能连接差异模式（例如left PI >left dAI, thresholded, p < 0.01, FDR corrected) 的显著差异区提取出来做模板，之后将两个差异模板作逻辑和运算，这两个模板必须表明某一脑岛亚区的连接明显大于其他两个亚区(例如 left PI >left dAI 和 left PI >left vAI)。之后将得到的模板与一个ACC的模板取交集得到某一脑岛亚区对应的ACC亚区（图7.A）。
之后对三个ACC亚区的RTOP值作ANOVA，发现了与脑岛中一致的结果。事后ｔ检验也发现了双侧半球ACC的RTOP也存在一种ACC-vAI < ACC-dAI < ACC-PI的渐进梯度（图７.B）。稳定性分析也表明当样本量大于25时便可以探测到这一差异模式（图7.C），与脑岛中的结果相呼应。利用Glasser的多模态做重复验证，结果也保持一致，具有很好的可重复性（图5.B，图6.B，图7.D－F）。

图5-脑岛各亚区的功能连接模式。（A）为Deen模板的结果，（B）为Glasser模板的结果。分别显示了脑岛各亚区到全脑的功能连接模式（p < 0.001, FDR校正）。

图6-脑岛亚区与ACC间的功能连接。（A）为Deen模板的结果，（B）为Glasser模板的结果。分别显示了脑岛各亚区到ACC的功能连接值的柱状图，表明ACC各亚区与脑岛亚区之间的连接具有异质性。

图7-ACC的微观组织结构在也存在与脑岛一致的规律。（A）-（C）为Deen模板的结果，（D）-（F）为Glasser模板的结果。（A）和（D）为ACC亚区的空间位置；（B）和（E）为ACC各亚区的RTOP的直方图，三个亚区间同样存在脑岛中的渐进的趋势，且与脑岛的脑区相互对应。（C）和（F）为在ACC中被试量与RTOP差异的稳定性的关系。
④脑岛微观结构与认知控制能力之间的关系
脑岛在检测外界突显刺激以及调控任务导向的认知控制中扮演着重要的角色。利用典型相关分析（canonical correlation analysis, CCA）该研究对RTOP值与被试的认知控制能力的关系做了探究。结果发现两者存在明显的关系(Canonical correlation, Pil-lai’s trace = 0.21, p < 0.05)。第一潜变量的权重与RTOP值具有显著的相关关系(Pearson’s correlation, r = 0.32, p<0.001, Cohen’s d = 0.67, 图8.A)。利用留一法（leave-one-out）做交叉验证，发现CCA模型可以预测被试的认知控制能力(Pearson’s correlation, r = 0.19, p<0.001, Cohen’s d = 0.39,图8.B)，最高的预测权重位于右侧dAI。
最后，用Glasseer模板也可以将以上结果重复出来（图8.C-D）。

图８-脑岛的微观组织结构特征可以预测认知控制能力。（A）-（B）为Deen模板的结果，（C）-（D）为Glasser模板的结果。（A）和（C）表明通过典型相关分析（Canonical correlation analysis，CCA）可以发现亚区的平均RTOP与认知控制分数呈现显著的相关关系；（B）和（D）为交叉验证的结果，表明基于CCA中RTOP的权重可以预测认知控制分数。

五、结论
该研究创新性的利用multi-shell dMRI数据对灰质微观结构做了定量化的分析，稳定可靠可重复性高。该研究发现了脑岛各亚区中存在独特的微观结构特征，在与其相关的突显网络这一功能环路中也有同样的发现。关键的是，脑岛的微观结构与认知控制存在联系，并可以预测认知控制能力，这与脑岛在适应性行为中的关键作用相吻合。该研究为研究脑岛的微观结构异质性，以及该异质性是如何影响人的认知、情感等行为提供了范本。该研究为研究与脑岛以及前扣带回功能异常相关的精神与神经疾病（如孤独症、精神分裂症、抑郁症以及额颞叶痴呆等）提供了新的思路及手段。

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