全外显子测序助力疾病诊疗

患者是男性,最初在15个月时出现肛周脓肿和直肠炎，后面进展为全层结肠炎合并肠皮瘘，和克隆恩病极为相似。年龄和严重程度提示有免疫缺陷，但是详细诊查后依然不能确诊。脓肿扩大,自发排出,经过几轮抗生素治疗后未能关闭。他随后出现腹泻和体重减轻。他的病情在6个月内继续恶化,30个月转诊研究人员所在医院。他体重8.1公斤,身长81.2厘米,BMI为12.7, 表明严重发育迟缓和营养不良。

研究人员采用罗氏Nimblegen HD2捕获芯片进行外显子区域捕获。该芯片能捕获大约180000蛋白质外显子和700个miRNA外显子。测序平台选用罗氏454 GS FLX。平均读长为378，测序深度34x。突变检测软件为罗氏测序仪自带的gsMapper软件。以hg18参考基因组比较，他们总共检测到16124个变异。

通过对蛋白质序列的跨物种比对，这个点突变导致了一个非常保守的氨基酸发生变化，由C变成Y。

更进一步，Sanger测序验证了病人及其母亲该位点的变异。XIAP基因位于X染色体，母亲携带杂合突变，而患儿继承了母亲有突变的X染色体。

在此之前，没有人知道XIAP和炎症性肠疾病(IBD)有关。但是之前已经有报道，XIAP突变可以导致一种称为XLP2的综合症，而肠炎确实是这些病人的相关症状。

经过多方权衡，医生决定实施同种异基因造血前体细胞移植。移植后42天，病人可以吃喝，且没有胃肠疾病复发，提示造血细胞的XIAP基因突变和病人的胃肠症状有关。

有意思的是，测序之前研究人员曾开展了一个文献调研，罗列了2006个候选基因，而XIAP并未在其中。所以“全”开头的组学研究还是有不可替代的作用，能够为我们提供“鸟瞰式”的视野来研究我们的问题。但是要从这么多hit中找到和所研究疾病有因果关系的变异并非易事，需要一点诀窍。

研究人员是怎么从16124个变异中找到XIAP的这个点突变呢?为了缩小寻找空间，他们首先把目光放在了半合子突变、纯合突变以及复合的杂合突变，因为鉴于症状和严重程度，这很可能是隐形遗传病。总共有66个基因含有复合杂合突变，但是所有的在考虑新颖性和序列保守性都被排除了。另外，总共有70个纯合或者半合子非同义的变异，其中8个是新发现的，即未见于公开发表的数据集中，并且被预测有潜在有害的。而这其中只有两个位点是高度保守的。其中，有一个位点在GSTM1基因，而这个基因在人群有很高的缺失基因型。最后剩下的这个变异就是X染色体上XIAP基因一个超保守位点的点突变。

参考

Making a definitive diagnosis: Successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. PMID: 21173700

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