本周最新文献速递20220508

本周最新文献速递20220508

一、精细解读文献一

文献题目： Plasma proteome analyses in individuals of European and African ancestry identify cis-pQTLs and models for proteome-wide association studies

不想看英文题目： 欧洲和非洲血统个体的血浆蛋白质组分析鉴定 cis -pQTLs 和蛋白质组关联结果

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

研究意义： 蛋白质，为转录本翻译后修饰和加工的最终产物，可弥补转录组水平上无法检测到的重要信息。通过蛋白质组的关联分析研究有助于在蛋白质层面解释复杂性状遗传调控的因果关系。

结论：

对7,213 名欧裔美国人 (EA) 和 1,871 名非裔美国人 (AA) 的 4,657 种血浆蛋白数据进行蛋白质数量性状基因座( pQTL ) 鉴定；
在 EA 和 AA 两个人群分别鉴定了 2,004 和 1,618 个显著的慢解离速率修饰适配子(SOMAmers)，其中 1,447 个 SOMAmers 在两个群体中重合；

SOMAmers: 慢解离速率修饰适配子，可与不同蛋白质结合，并基于此检测蛋白质水平；

与过去的研究相比，作者鉴定的显著 SOMAmers 是过去发现的两倍，且 cis-pQTL 重复率达到 99% (504/508)；
次等位基因频率（MAF）越高， cis-pQTL 的效应值越低；

与转录起始位点 (TSS) 距离越远， cis-pQTL 的效应值越低；

在 EA 和 AA 人群中，分别有 65% 和 47% 的 cis-pQTL 与改变蛋白质变异位点 (PAVs) 存在连锁；
在 EA 人群中，有 73.9% 的 cis-pQTL 位点与 GTEx 的 eQTL 位点高度连锁（r²>0.8）；
对 1,447 个重合的 SOMAmers 的 cis-pQTL 进行精细定位（fine-mapping），发现 AA 人群 95% 置信集变异位点数量较 EA 人群少，这可能是 AA 人群的变异位点频率较低导致的，也可能是因为 AA 人群的样本数较少；

对跨群体的 cis-pQTL 进行 meta 分析，可找到影响蛋白质水平的关键位点。以 16 号染色体上的 rs2541645 (16:161106 G>T) 位点为例，该位点在 AA 人群中是 HBZ 蛋白质最显著相关的 cis-pQTL 位点（但在 EA 人群中不是）。跨群体 meta 分析(EA + AA) 揭示 rs2541645 为 HBZ 最显著的 cis-pQTL 位点；

GCTA 显示在 EA 和 AA 人群中，分别有 1,350 和 1,394 个 SOMAmers 是可遗传的(P value < 0.01)。但 SOMAmers 的遗传度比基因表达的遗传度低，可能是转录后修饰相关引起的；

遗传相关性揭示蛋白质表达水平与基因表达水平的相关性只有中等水平，在肝脏中的遗传相关性是最高的；

对血清尿酸盐和痛风的 GWAS 结果进行全转录组关联研究 (TWAS)和全蛋白质组关联研究(PWAS)分析。PWAS 显示有 10 个和 3 个基因座分别与血清尿酸盐和痛风相关。这一结果也能通过 TWAS 鉴定出来，说明遗传位点可能通过改变基因表达和相应的蛋白质水平影响血清尿酸盐和痛风；

局限： 分析中规中矩，没啥亮点，不过数据是公开的哦，可以结合 GWAS 做全蛋白质组关联研究分析(PWAS)；

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01051-w

公开的资料：

cis-pQTL: http://nilanjanchatterjeelab.org/pwas/
代码：
https://zenodo.org/record/6332981
https://doi.org/10.5281/zenodo.6332981
http://nilanjanchatterjeelab.org/pwas

二、精细解读文献二

文献题目： Prioritization of autoimmune disease-associated genetic variants that perturb regulatory element activity in T cells

不想看英文题目： 优先考虑干扰 T 细胞调节元件活性的自身免疫性疾病相关遗传变异位点

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

研究意义： 全基因组关联研究 (GWAS) 发现了数百个与自身免疫性疾病相关的基因座，但基因座内的因果遗传变异位点大多是未知的。作者通过大规模平行报道分子分析（MPRA），对五种自身免疫性疾病的变异位点进行优先排序。五种免疫性疾病包括：炎性肠病(IBD) 、多发性硬化（MS）、一型糖尿病(T1D)、银屑病、类风湿性关节炎(RA)；

结论：

由于自身免疫性疾病主要与 T 细胞相关，因此作者首先在 T 细胞中构建了免疫性疾病相关变异位点的 MPRA 库，简称 T-GWAS；
T-GWAS 涵盖了 578 个 GWAS index 位点、531 个基因座和 18,312 个变异位点；

在 T-GWAS 中，检测到 7,095 个元件呈现差异表达，命名为顺式调控元件(pCREs)；
在 7,095 个 pCRE 中，有 313 个变异位点所在的 ref 和 alt 元件显示不同的表达水平，这些变异位点命名为调控表达的变异位点 (emVars)；

在 181 个 GWAS 基因座中， 120 个基因座只包含一个 emVar，169 个基因座包含四个及以下的 emVars；

在这些 GWAS 基因座中， emVars 富集了 28.5 倍的因果变异位点；

emVars 在 T 细胞和造血细胞中富集了 DHS，说明通过 MPRA 鉴定的 emVars 可以反映细胞层面的转录水平；

在染色质可及性区域的 emVars 富集了多个参与 T 细胞活动的基因，比如 T 细胞分化（BACH2、EOMES、RORC 和 CEBPB），信号转导（CD28、CTLA4、ICOS、STAT1、STAT2、STAT4、IRF5、NFKB1、NFKB2、RELA 和 SOCS1）、细胞因子产生（IL2、IL21 和 IL23）和迁移（CCR6）；

在染色质可及性区域的 emVars，极大可能是疾病的因果变异位点。例如， T1D、RA 和 MS 相关的变异位点 rs72928038 ，位于幼稚 T 细胞的染色质可及性区域和 BACH2 的内含子区域。该基因抑制 CD4 和 CD8 T 细胞分化，同时促进调控 T 细胞 (T_reg cells)的分化和 T 细胞干性；

文献报告在幼稚 CD4、幼稚 CD8 和幼稚 T_reg 细胞中， rs72928038 为 BACH2 的 eQTL位点。ATAC-seq 分析显示 rs72928038 所在的区域只在 T 细胞具有染色质可及性，且 rs72928038-A 可破坏 ETS 或 STAT 家族转录因子（TF）的结合基序，种种迹象表明 rs72928038 极大可能调控 BACH2 基因表达；

为了证明 rs72928038 改变 BACH2 基因表达。作者使用胞嘧啶碱基编辑器靶向 rs72928038 将风险等位基因引入到 Jurkat T 细胞中，结果发现 rs72928038-A 可降低 BACH2 的表达；

作者使用 CRISPR 构建了一个包含 18 bp 缺失的小鼠模型进一步研究 rs72928038 介导的表型效应；

与 WT 小鼠相比，Bach2^18del 小鼠的 Bach2 表达降低；

有 18 和 47 个基因在 CD4 和 CD8 T 细胞中差异表达。这些差异表达基因中，有些是维持幼稚 T 细胞和 T_scm 细胞干性所必需的，比如 Lef1；有些是抑制 T 细胞分化，比如 Pten 和 Itch；

作者接下来研究 Bach2^18del 幼稚 T 细胞是否更容易在体内发生效应 T 细胞分化；
与 WT OTI 细胞相比，Bach2^18del OTI 细胞分化为末端效应 CD8 T 细胞的比例较高，分化为记忆 T 细胞的比例较少；

单细胞 RNA-seq 也表明 Bach2^18del OTI 细胞在末端效应器簇（簇 2 和 3）中更富集，这表明 rs72928038 风险等位基因通过降低幼稚 T 细胞中 Bach2 的表达促进效应 T 细胞分化；

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01056-5

公开的资料：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01056-5#data-availability
代码：
MPRA 分析：https://doi.org/10.5281/zenodo.6302248
base-editing 分析：https://doi.org/10.5281/zenodo.6299905
单细胞 RNA-seq 分析：https://doi.org/10.5281/zenodo.6038725

三、其他文献推荐

下面的文献也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主时间有限，没法精细解读，故列出来供各位参阅；
当然，你们有精彩的文献想让我解读的（前提是一周内刚出炉的文献），可给我发pdf（然而可能种种原因，我不一定有时间解读，不要对我抱太高期待）；

文献题目： Recurrent inversion polymorphisms in humans associate with genetic instability and genomic disorders

不想看英文题目： 人类复发倒位多态性与遗传不稳定和基因组疾病有关

杂志和影响因子： Cell (IF: 38.637; Q1)

文章链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00464-0

文献题目： Lineage tracing reveals the phylodynamics, plasticity, and paths of tumor evolution

不想看英文题目： 谱系追踪揭示肿瘤系统动力学、可塑性和进化路径

杂志和影响因子： Cell (IF: 38.637; Q1)

文章链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00462-7

文献题目： Systematic discovery of mutation-directed neo-protein-protein interactions in cancer

不想看英文题目： 癌症定向突变的蛋白质-蛋白质相互作用研究

杂志和影响因子： Cell (IF: 38.637; Q1)

文章链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00461-5

文献题目： Improving polygenic prediction in ancestrally diverse populations

不想看英文题目： 提高祖先群体多样化的多基因预测结果

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01054-7

文献题目： Genetic architecture of 11 major psychiatric disorders at biobehavioral, functional genomic and molecular genetic levels of analysis

不想看英文题目： 11 种精神疾病在生物行为、功能基因组和分子上的遗传结构分析

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01057-4

文献题目： Developmental mRNA m5C landscape and regulatory innovations of massive m5C modification of maternal mRNAs in animals

不想看英文题目： 6 个脊椎和无脊椎动物在不同发育阶段的 mRNA m5C 图谱和调控机制研究（human头像很有中国特色）

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-30210-0

文献题目： Genome and transcriptome mechanisms driving cephalopod evolution

不想看英文题目： 驱动头足类动物进化的基因组和转录组机制研究

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29748-w

文献题目： DNA methylation signature of chronic low-grade inflammation and its role in cardio-respiratory diseases

不想看英文题目： 慢性低度炎症的 DNA 甲基化特征及其在心肺疾病中的作用

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29792-6

文献题目： Placental multi-omics integration identifies candidate functional genes for birthweight

不想看英文题目： 胎盘多组学整合分析鉴定出生体重的候选功能基因

杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-30007-1

四、工具或资源类介绍

文献题目： SigCom LINCS: data and metadata search engine for a million gene expression signatures

不想看英文题目： SigCom LINCS：一百万个基因表达特征数据和元数据搜索引擎

杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac328/6582159

文献题目： Multi-CSAR: a web server for scaffolding contigs using multiple reference genomes

不想看英文题目： Multi-CSAR：使用多个参考基因组搭建 contigs 的 Web 服务器

杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac301/6582185

文献题目： scIMC: a platform for benchmarking comparison and visualization analysis of scRNA-seq data imputation methods

不想看英文题目： scIMC：scRNA-seq 数据插补方法的基准比较和可视化分析平台

杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac317/6582166

文献题目： GEInfo: an R package for gene–environment interaction analysis incorporating prior information

不想看英文题目： GEInfo：基因-环境相互作用分析的 R 包

杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/bioinformatics/advance-article-abstract/doi/10.1093/bioinformatics/btac301/6575887?redirectedFrom=fulltext

文献题目： A Markov random field model-based approach for differentially expressed gene detection from single-cell RNA-seq data

不想看英文题目： 一种基于马尔可夫随机场模型的方法，用于从单细胞 RNA-seq 数据中检测差异表达基因

杂志和影响因子： Brief Bioinform (IF: 11.62; Q1)

文章链接：

https://academic.oup.com/bib/advance-article-abstract/doi/10.1093/bib/bbac166/6581434?redirectedFrom=fulltext

致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX

感谢小可爱们多年来的陪伴，我与你们一起成长~