肿瘤微环境

肿瘤细胞、非肿瘤细胞（免疫细胞）、非细胞成分

细胞代谢：肿瘤细胞影响免疫细胞；免疫细胞影响肿瘤细胞。
肿瘤细胞代谢：糖、脂、氨基酸

葡代谢对免疫细胞的影响
线粒体氧化磷酸化：葡萄糖-丙酮酸-线粒体三羧酸循环（TCA）-ATP；
糖酵解：葡萄糖-丙酮酸-乳酸（Warburg效应），中间产物葡萄糖-6-磷酸通过磷酸戊糖途径（PPP）合成生物大分子及还原当量。糖酵解活性的增强可以促进粒细胞/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达，招募MDSC。糖酵解是低效的供能方式，消耗大量葡萄糖，会显著影响免疫细胞的抗肿瘤免疫应答：抑制TIL增值、抑制mTOR活性、抑制IFN-γ产生；会产生大量乳酸、CO2等代谢产物，导致TME乳酸堆积和酸化，进一步给浸润的免疫细胞施加代谢压力：

阻碍细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）的乳酸胞外转运，影响增值和细胞因子分泌，导致杀伤功能受损；
通过酸性降解IFN-γ减弱初始T细胞向抑癌型的Th1细胞分化，而促进向促癌型的Th2细胞分化，并能促进随系来源的免疫细胞（MDSC、TAM）向促肿瘤表型分化与增值，导致免疫逃逸。

免疫治疗：己糖激酶（HK）糖酵解第一个限速酶，靶向HK2抑制剂（2-脱氧葡萄糖、3-溴丙酮酸），能增加记忆T细胞数量，提高肿瘤组织中TIL数量以及杀伤活力，还能抑制MDSC体外增值；靶向乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制荷瘤鼠的生长，并能显著增强自体TIL的体外杀伤能力；靶向乳酸转运蛋白抑制剂AZD3965可以提高T细胞介导的抗肿瘤反应。

脂代谢对免疫细胞的影响
脂肪酸从头合成：TCA循环中间产物柠檬酸-ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）裂解生成乙酰辅酶A-乙酰辅酶A羧化酶（ACC）催化合成丙二酰辅酶A-与乙酰辅酶A通过脂肪酸合酶（FASN）合成16碳饱和脂肪酸棕榈酸-脂肪酸。
脂肪酸：肿瘤细胞中FASN、ACC、ACLY明显上调。TME中脂肪酸含量的增加有利于Treg的产生，发挥免疫抑制功能；诱导髓样细胞向免疫抑制和抗炎表型转化。M1型巨噬细胞中脂肪酸合成占据主导地位，M2型巨噬细胞依赖脂肪酸β氧化（FAO）供能。
胆固醇：抑制巨噬细胞胆固醇合成可以诱导Ⅰ型干扰素反应，启动抗病毒免疫反应；抑制巨噬细胞胆固醇分泌可以促进M2向M1转化，增强杀伤功能。ACAT1是CD8+T细胞中合成胆固醇酯的酶，敲除ACAT1可以提高CD8+T细胞膜上游离胆固醇以及T细胞受体（TCR）成簇化，提高TCR结合肿瘤抗原的亲合力；可以更高效形成免疫突触，脱颗粒水平更高，增强杀伤能力。

氨基酸代谢对免疫细胞的影响
谷氨酰胺（Gln）：通过转运受体SLC1A5和SLC7A5进入细胞，在谷氨酰胺酶（GLS）作用下产生谷氨酸，在谷氨酸脱氢酶催化下转化成α-酮戊二酸，进入TCA循环，参与核苷酸、氨基酸、脂肪酸的合成；Gln-谷胱甘肽，维持活性氧稳态。Gln缺乏会通过EGFR/ERK/c-Jun通路诱导PD-L1表达，抑制T细胞分泌IFN-γ，肿瘤细胞逃逸免疫杀伤；敲减GLS会损害Th17细胞的分化。
精氨酸（Arg）：由谷氨酸通过精氨琥珀酸合成酶1和精氨琥珀酸裂解酶两步催化合成，然后在精氨酸酶1（Arg-1）和一氧化氮合酶（NOS）作用下转化为鸟氨酸、尿素、一氧化氮、瓜氨酸。免疫抑制细胞（MDSC、Treg）高表达Arg-1，降解Arg抑制T细胞功能。
色氨酸（Trp）：在IDO1/2和TDO催化下，转化为犬尿氨酸（Kyn）进行分解代谢。TME中间质细胞（内皮细胞、TAM）高表达IDO和TDO，消耗Trp，导致T细胞增值和功能受限；Kyn的积累可以促进Treg分化。

免疫治疗：DON通过抑制Gln代谢，增加CD8+T细胞的活化和功能；GLS拮抗剂（CB-839）通过抑制肿瘤细胞对Gln的利用，增加TME中Gln，激活mTOR和c-Myc信号通路，促进NK细胞杀瘤活性；IDO抑制剂常与化疗药物或其他免疫检查点抑制剂联合使用。

胰腺癌TME

胰腺癌TME中，肿瘤细胞仅占一小部分，其余大部分由基质成分构成，其中包含多种免疫抑制性细胞，如髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）、胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells，PSCs）和肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fribroblasts，CAFs）等，而抗肿瘤免疫细胞如自然杀伤（natural killer，NK）细胞和CD8+T细胞等则浸润较少。因而，胰腺癌TME表现为高度免疫抑制性，同时丰富紧密的ECM及可溶性分子对于抑制抗肿瘤免疫也发挥重要作用。

免疫抑制性细胞
Treg
肿瘤细胞来源的多种趋化因子如CCL5、CCL17、CCL22能够募集Treg，TME中的血管内皮细胞能够促进Treg的黏附和聚集，TME中的其他免疫抑制细胞可以分泌TGF-β诱导CD4+T细胞向Treg转化。Treg能够高表达CTLA-4、PD-1等免疫抑制性分子，通过细胞间接触抑制T细胞的作用，并且可以释放颗粒酶和穿孔素直接诱导CD8+T细胞死亡。Treg与TME中的抗原提呈细胞相互接触后，能够下调其表面的CD80/CD86分子的表达，间接增加CD8+T表面PD-1和T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3）等抑制性受体的表达，减少细胞因子和颗粒酶的释放，降低其杀伤肿瘤细胞的能力并促进其凋亡；Treg也可以通过细胞接触和分泌IL-10、TGF-β抑制NK细胞、自然杀伤T（NKT）细胞以及CD8+T细胞的功能。
CAF
CAFs通过分泌CXCL12吸引CXCR4+T细胞，使其迁移至远离肿瘤细胞的基质成分中，同时分泌CCL5、CCL2和CCL17募集单核细胞和Treg，促进局部免疫抑制性微环境的形成。肿瘤组织CAFs分泌的胶原蛋白可以形成一种物理屏障阻断活化T细胞的进入，抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫。
PSC
分泌许多可溶性细胞因子如TGF-β、IL-10、VEGF和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），与肿瘤组织中的免疫细胞相互作用，导致免疫抑制性细胞的增多，同时能够减少抗肿瘤免疫细胞的浸润，进而促进免疫抑制性TME的形成。
MDSC
产生活性氧自由基抑制免疫；高表达精氨酸酶和一氧化氮合成诱导酶抑制T细胞增值并促使凋亡；诱导Treg分化；增加PD-L1表达，抑制T细胞功能。
巨噬细胞
一方面分泌CCL22募集Treg，后者可以分泌IL-8进一步促使TAMs分泌TGF-β，进而增强TME的免疫抑制性；另一方面TGF-β可以促进CD8+T细胞表面PD-1、CTLA-4等抑制性分子的表达，减少颗粒酶和IFN-γ的产生，抑制其抗肿瘤能力；此外，TAMs还可以分泌CCL17、CCL18等趋化因子募集Treg，同时分泌前列腺素E2、IL-10等诱导Treg的分化，进而促进TME中的免疫抑制。

糖代谢
近年来，靶向胰腺癌的代谢弱点（metabolic vulnerability）为胰腺癌的治疗带来新的契机，有望带来这一难治性肿瘤的治疗突破。例如，2012年DePinho实验室报道了抑制己糖胺合成通路和非氧化磷酸戊糖旁路对KRAS G12D突变的PDAC具有显著抗肿瘤作用；又有研究发现，PDAC中突变的RAS能驱动肿瘤通过巨胞饮作用供给自身能量需求，靶向巨胞饮对于PDAC具有良好治疗效果。考虑到肿瘤代谢的异质性，如何甄别代谢抑制剂的敏感群体，是有待回答的重要问题。
磷酸甘油酸变位酶PGAM1是糖酵解通路中的关键代谢酶，其催化糖酵解通路中的3-磷酸甘油酸（3-PG）转化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促进葡萄糖代谢和能量生成，并参与细胞内生物大分子合成和维持氧化还原稳态，促进肿瘤细胞增殖。新近发表在Cell Metabolism杂志的文章报道了新一代PGAM1别构抑制剂（HKB99）对非小细胞肺癌生长和转移的抑制作用，显示出极大的治疗潜力。
2019年10月28日，PNAS上文章表明，通过对50例PDAC患者的临床标本的研究发现，PGAM1在肿瘤组织活性明显高于瘤旁组织，且其PGAM1表达量且与临床预后显著相关，提示了PGAM1是PDAC的潜在靶标；基于PGAM1的晶体结构优化，得到了活性更好的PGAM1抑制剂（KH3）。在原代细胞、原位植入模型以及PDX等多种胰腺癌临床前模型中，KH3显示出较好地抗肿瘤作用。特别是，KH3的治疗效果与肿瘤组织中PGAM1的表达水平密切相关，在PGAM1高表达的PDX模型中更为显著，提示PGAM1的表达水平有望成为遴选KH3敏感人群的生物标志物；进一步通过转录组学分析发现，PGAM1抑制剂对胰腺癌信号通路的影响与肺癌有显著差异。PGAM1可协同抑制脂代谢通路及经典Hedgehog 通路，且上述通路的抑制程度与药物的治疗效果密切相关。该发现为靶向肿瘤代谢通路的胰腺癌个性化治疗提供了重要证据。

肿瘤微环境之免疫与代谢相关推荐

如何研究肿瘤微环境？这篇文章告诉你怎么做
导语: 肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME),即肿瘤细胞产生和生活的内部环境是一个复杂的综合系统,不仅包括肿瘤细胞本身.炎症/免疫细胞等细胞成分,还包括细胞外基质(EC ...
MCE | 肿瘤微环境在癌症中的作用
在过去数十年中,通过使用免疫疗法.靶向疗法和联合方案,癌症治疗领域取得了很大的进步.但这些治疗方案中的绝大多数最终都无法治愈患者,甚至对治疗有显著初始反应的肿瘤也经常复发为耐药恶性肿瘤.另一方面,越来 ...
学位论文精读-hBMSCs在肿瘤微环境中分泌IL-6并上调IL-17水平协同促进DLBCL生长的研究
摘要弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型,是一种侵袭性淋巴瘤.虽然近年来一线的化疗方案R-CHOP(利妥昔单抗.环磷酰胺.多柔比星.长春新碱和强的松)改善DLBCL患者的预后 ...
非因推荐 | 肿瘤微环境研究大剖析——肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤微环境研究大剖析--肿瘤相关巨噬细胞肿瘤免疫微环境是肿瘤与宿主免疫系统之间竞争博弈的主战场,肿瘤微环境(TME)中各种细胞之间的相互作用造成免疫细胞具有依赖于TME的双重作用,并决定肿瘤相关免疫 ...
非因解读 | 利用DSP技术绘制非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤微环境图谱
探索肿瘤微环境(TME)有助于了解潜在的肿瘤-免疫相互作用.如何在有限样本上实现高通量.高精度多组学分析已成为未来肿瘤微环境研究的重要方向,而多重免疫组化(mIHC)技术与分子条形码技术的结合将会更好 ...
文献集锦 | 非因空间多组学技术在胰腺癌肿瘤微环境中的研究策略
胰腺导管腺癌(PDAC)仍然是一种难治性疾病,5年总生存率(OS)仅不到9%,且诊断时多为晚期,治疗手段有限,除了传统的手术切除.放化疗之外,目前越来越多采用新辅助治疗的方法.利用空间组学分析平台深入 ...
cellassign：用于肿瘤微环境分析的单细胞注释工具（9月Nature）
作者:苑晓梅责编:SXY 单细胞测序对许多复杂组织重新进行分解分析,打破了我们对细胞类型的固有认知.通常情况下,研究人员首先通过无监督聚类,获得细胞簇,然后根据Marker基因手动注释每个簇可能的细 ...
使用EPIC预测肿瘤微环境中免疫细胞构成
欢迎关注"生信修炼手册"! 在传统的RNA_seq测序中,每个样本取样后实际包含了成千上万个细胞,和单细胞测序的single cell相比,这样的样本称之为bulk samples ...
写一篇4000字左右的综述，题目为《单细胞测序技术在头颈部鳞癌中的应用价值》，主要包括的内容有：单细胞图谱类研究，肿瘤异质性研究，治疗反应研究，肿瘤微环境研究。...
单细胞测序技术在头颈部鳞癌中的应用价值综述近年来,单细胞测序技术的发展为头颈部鳞癌的治疗和研究提供了新的方法.单细胞测序技术具有解析肿瘤基因组结构和功能的潜力,可以更好地理解头颈部鳞癌的致病机制,并为 ...
【研究计划书】基于人工智能算法的肿瘤代谢问题研究
基于人工智能算法的肿瘤代谢问题研究基于人工智能算法的肿瘤代谢问题研究一.研究概述 1.1 研究背景 1.2 研究现状 1.3 研究方法二.研究内容 2.1 肿瘤代谢过程和生物标志物识别 2.2 ...

肿瘤微环境之免疫与代谢

肿瘤微环境

胰腺癌TME

肿瘤微环境之免疫与代谢相关推荐

最新文章

热门文章