基于RNA的新型癌症疗法介绍

RNA是一种具有多功能的生物大分子，可以广义地定义为编码RNA和非编码RNA（ncRNA）。ncRNA包括tRNA、lncRNA、miRNA、小干扰RNA（siRNA）、circRNA和外泌体RNA等多种类型。不同RNA类型在医学上的应用不尽相同。mRNA可以作为疗法、诊断生物标志物或治疗靶标。细胞中的mRNA可以翻译产生治疗性蛋白来替代有缺陷或缺失的蛋白。mRNA也可作为反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、miRNA、适配体和抑制性tRNA的治疗靶点。

一般来讲，RNA疗法是指使用基于RNA的分子来治疗或预防疾病。与小分子药物/抑制剂或肽/蛋白特异性治疗性抗体等传统方法相比，RNA疗法通过在不同程度上控制靶蛋白的表达，在癌症治疗中发挥调节作用。此外，RNA疗法比以分子或蛋白质为基础的药物更容易设计。因此，RNA疗法在分子医学研究中是一个有吸引力的选择，并为其在癌症治疗中的临床应用提供了理论基础。

一、肿瘤微环境与免疫治疗

肿瘤微环境（Tumor micro-environment, TME）是指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、脂肪细胞和信号分子以及细胞外基质。肿瘤浸润免疫细胞是肿瘤免疫微环境（TIME）的重要组成部分，是癌症患者生存的重要预测指标。根据肿瘤类型和阶段，决定肿瘤生长命运的浸润性免疫细胞可以是促肿瘤细胞（如中性粒细胞和肿瘤相关巨噬细胞）和抗肿瘤细胞（如细胞毒性 CD8 + T 细胞和自然杀伤细胞）。TIME中促抗肿瘤免疫群体的比例在调节肿瘤进展和转移中起关键作用。促肿瘤免疫细胞、基质细胞和细胞因子之间的相互作用有助于为播散性循环肿瘤细胞建立转移前生态位并促进转移。癌细胞和 TIME 之间复杂的相互作用会影响免疫疗法和其他抗癌疗法的结果。

研究表明，肿瘤微环境的异质性和肿瘤患者对于免疫疗法的不同响应率有着密不可分的关系，肿瘤免疫微环境和免疫治疗疗效相关联，通过对肿瘤免疫微环境进行分型，可以更好的指导临床治疗，实现精准医疗。最近发表在Cancer Immunology research（IF: 11.151）上的文章：Tumor microenvironment characterization in gastric cancer identifies prognostic and immunotherapeutically relevant gene signatures，综合评估了1,524名胃癌患者的TME浸润模式，并提出两种计算算法将TME表型与胃癌的基因组特征和临床病理特征系统地关联起来。文章共识别出3个TME表型，并用PCA构建了TME得分。在多变量分析中显示TME得分是一种独立预后的生物标志物，并且其在预测免疫治疗结果方面也有重要的价值。

二、RNA与肿瘤免疫治疗

基于RNA的药物具有多种优势：（1）靶向无法下药的靶标。基于RNA的药物的最大优势之一是它们能够靶向细胞内的几乎任何遗传成分，其中许多被认为是无法使用其他药物治疗的，包括小分子和抗体。（2）生产迅速。一般来说，生产新型小分子或抗体药物的开发过程需要数年时间。然而，一旦确定了RNA的化学结构和进入体内的途径，就可以快速设计和合成基于RNA的药物用于临床试验。（3）长效性。（4）治疗罕见病。（5）无遗传毒性风险。

三、RNA疗法类型

1. mRNA疗法

信使RNA (mRNA)于20世纪60年代首次被科研人员发现，现已成为倍受瞩目的基础学科和应用研究领域。然而，mRNA被发现的前几十年里，人们并未将其认可为一类新的药物。其不稳定性和免疫原性等问题阻碍了它的发展，在基因治疗中关注热度远不如DNA。最近几年，研究人员通过在mRNA序列中引入经修饰的核苷，并开发各种RNA包装和递送系统，这些关键问题基本得到解决，mRNA疗法也日渐备受关注。

多项研究表明，mRNA不仅能介导更优的转染效率和更长的蛋白表达时间，而且相较于DNA具有更大优势，这些优势包括：（1）mRNA无需进入细胞核即可发挥功能。到达细胞质中，mRNA即启动蛋白质翻译。相反，DNA需要先入核，然后转录成mRNA。这个过程使DNA的效率低于mRNA。（2）与DNA和病毒载体相比，mRNA不会插入基因组，只是瞬时表达编码蛋白。（3）mRNA很容易通过体外转录（IVT）过程合成。这个过程相对廉价，并且可以快速应用于各种疗法。而且，mRNA在理论上能够表达任何蛋白质，因此可以使用治疗几乎所有疾病。因此，从制药行业的角度来看，mRNA是一种非常有潜力的候选药物，可以满足基因治疗，癌症治疗以及疫苗等的需求。

2. mRNA 疫苗

在癌症免疫治疗中，mRNA最先进的应用是治疗性疫苗接种，它提高了mRNA传递遗传信息的能力及其固有的免疫刺激活性。mRNA疫苗是将编码疾病特异性抗原的mRNA引入体内，利用宿主细胞的蛋白质合成机制产生抗原，从而触发免疫应答。mRNA肿瘤疫苗属于核酸疫苗，是旨在靶向肿瘤相关抗原。这些抗原通常优先由肿瘤细胞表达或为肿瘤细胞所特有，释放后被树突状细胞（DC）这类抗原提呈细胞呈递给T细胞，随后T细胞就通过识别肿瘤组织中的特异性抗原发挥杀伤作用。mRNA疫苗有望成为多种难治性疾病的有力治疗手段，包括传染性疾病、代谢性遗传疾病、癌症、心脑血管疾病和其他疾病。

3.RNA选择性剪接

RNA选择性剪接（alternative splicing）是真核细胞调控蛋白表达的一个重要机制，它使得同一基因能够编码产生多种转录本。选择性剪接的形式复杂多样，主要有以下几类：外显子跳跃型、内含子滞留型、可变5’或3’端剪接、转录起始区域选择性剪接以及转录终止区域选择性剪接。选择性剪接不但在正常细胞表达调控、生物体发育中发挥重要作用，而且与人类许多系统性疾病甚至肿瘤的发生均密切相关。在肿瘤细胞中，一些重要基因通过可变剪接产生不同于正常细胞中的剪接异构体，并直接导致了肿瘤的发生发展。目前，直接或间接研究证据表明，肿瘤组织中相关基因的可变剪接可能会是TCR-T细胞治疗理想的抗原靶点来源之一，其在肿瘤组织中的数量以及重要性远远超过人们的预期。科研人员发现剪接异构体来源的新抗原普遍存在于大多数肿瘤病人中，并且显著高于由基因突变产生的新抗原在肿瘤病人中的普遍程度。因此，对于低突变负荷肿瘤病人来说，剪接异构体产生的新抗原可能是理想的潜在治疗靶点。

4. 单链反义寡核苷酸(ASOs)

ASOs 是长度为18-30 个核苷酸的单链化学合成核酸。可以作为靶向 RNA 的小分子药物，通过互补碱基配对和通过不同机制干扰剪接、转录、输出或翻译等各种步骤来调节基因表达。根据其作用方式，ASOs 可分为两大类，第一类通过促进 RNase H1 切割和 Argonaute 2 降解；第二类通过空间位阻介导的调节，即空间阻滞。ASOs药物是发展最早、获批药物最多的药物，早在1978年就已经被提出，20年后首款ASO药物Vitravene（fomivirsen）获得美国FDA批准。现今，已有多款ASO药物获得美国FDA批准。

5.RNAi

RNA干扰（RNA interference, RNAi）是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA（dsRNA）诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。1998年，Fire等证实Guo等人发现的正义RNA抑制同源基因表达的现象是由于体外转录制备的RNA中污染了微量非编码双链 RNA（dsRNA）而引发，这种非编码双链 RNA 被命名为小干扰 RNA (siRNA)，并将这一现象命名为RNAi。诱导 RNAi 的方法有多种，包括 siRNA、shRNA、miRNA、piwi-interacting RNAs和 lncRNA等。RNAi 技术已被证明可以有效地针对来自 TIME 的不同类型细胞中的特定基因。

siRNA包含正义链和反义链，反义链与靶mRNA互补。siRNA的引入大致分为三种：裸siRNA递送、通过脂质制剂的递送和偶联物递送。2018年美国FDA批准了靶向遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的首款 siRNA 疗法 Patisiran 上市，此后，siRNA 疗法领域迅速扩大。目前正在研究其在多种疾病中的应用，包括病毒感染、遗传病、心力衰竭、慢性肾病和恶性肿瘤等。

6.miRNA

miRNA是一类小的非编码单链RNA，可以通过与相应的3'-非翻译区（3'-UTR）或开放阅读框结合来沉默靶标mRNA。众所周知，miRNA参与各种生理和病理过程，包括免疫防御、免疫监视、免疫稳态以及肿瘤促进作用。一些特定的miRNA模式与肿瘤的发生、进展和耐药性高度相关。值得注意的是，miRNA可以通过包装到外泌体或微囊泡中来介导细胞间的通讯。作为重要的转录后调节因子，一些免疫调节性miRNA会广泛影响肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中免疫相关基因的表达。miRNA 通过影响 TIME 中的免疫细胞功能，对肿瘤和免疫细胞之间的串扰具有重要作用。目前基于 miRNA 的治疗有两种主要策略：一种是为具有癌症抑制作用的miRNA 开发 miRNA 类似物，另一种是使用 ASO、LNA 或 antagomiR 来阻断具有致癌作用的 miRNA。

7. lncRNAs

lncRNAs是普遍表达的非蛋白编码转录本，长度>200bp。lncRNAs定位于细胞核、细胞质和外泌体，并与 DNA、RNA 和蛋白质等各种分子形成复杂的调控网络。据报道，它们通过基因表达的表观遗传、转录和转录后调控参与病理生理过程。lncRNAs通过控制免疫细胞分化、发育和效应功能的多种途径（例如NF-κB/MAPK、JAK/STAT）调节免疫反应。目前，肿瘤免疫微环境中浸润免疫细胞的lncRNAs 修饰物及其作用对肿瘤行为和疾病预后的影响在很大程度上仍未确定，说明其仍有很大研究前景。

以最近发表在NPJ Genom Med (IF: 8.617)的题目为Pan-cancer characterization of lncRNA modifiers of immune microenvironment reveals clinically distinct de novo tumor subtypes的文章为例，该研究在泛癌中识别了36个lncRNAs作为泛癌水平免疫微环境免疫细胞浸润的潜在修饰候选物，这些 TIME lncRNA 修饰物 (TIL-lncRNA) 能够将各种肿瘤细分为三种具有不同免疫学特征、生物学行为和疾病预后特征的亚型。最后，作者提出了一种 TIL-lncRNA 衍生的免疫状态指数 (TISI)，它可以反映免疫学和致癌状态，同时也可以预测患者的预后。

8.CircRNAs

CircRNAs是一种单链共价闭合的环状RNA分子，通常由前体核糖核酸反向剪接而来，下游5’端剪接位点（剪接供体）和上游的3’端剪接位点（剪接受体）相连接从而产生首尾相连的circRNAs。随着对circRNAs不断深入的研究发现，circRNAs不仅在肿瘤标志物、肿瘤进展和预后领域中作用显著，还可以在多种肿瘤中异常表达，进而通过多种途径影响肿瘤免疫。因此检测circRNAs的表达量不仅可能作为筛选适用免疫治疗的患者的补充手段，还可能用于预测肿瘤免疫治疗的疗效。与 lncRNAs一样，circRNAs可以作为肿瘤抗原或疫苗佐剂用于抗癌免疫治疗。

9.RNA适配体

适配体是折叠成复杂的三维装配体的单链寡核苷酸配体，它们以高亲和力和特异性结合其靶标，并阻断靶标与其他分子之间的基本相互作用。适配体可以结合广泛的靶标，包括蛋白质、细胞、微生物、化合物和其他核酸。它与蛋白的结合可以抑制蛋白之间的相互作用，从而产生治疗效果。根据其功能，适配体可分为三大类：拮抗适配体、双特异性适配体和靶向适配体。目前，多种适配体已进入各种疾病的临床试验，如黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和慢性炎症性疾病。

总结

各种基于 RNA 的疗法，都对免疫抑制 TIME 的调节具有直接或间接的影响。近年来针对各种疾病的RNA治疗药物正在迅速发展，新策略将对癌症和其他以前治疗选择有限或没有治疗选择的疾病产生影响。

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