MCE公司：新型 RORγt 小分子反向激动剂的发现

维 A 酸相关孤儿受体（RORs）共有三种亚型：RORα、RORβ、RORγ。它们广泛分布于机体组织，大多数亚型能够直接进入细胞核调节靶基因的转录，进而表现出不同的组织特异性和参与不同的生理过程。尤其是 RORα 和 RORγ 在介导 Th17细胞分化过程中起到至关重要的作用。其中 RORγ 又可以分为 RORγ1 和 RORγ2（RORγt），它们表现出不同的组织特异性。

RORγ1 表达于多种组织，包括肝脏、脂肪、骨骼肌和肾脏。RORγt 主要表达于免疫系统的一些不同类型细胞，是促进 Th17 细胞分化并产生关键因子 IL-17，在自身免疫疾病的发生和发展中发挥关键作用。目前，RORγt 被认为是抗自身免疫疾病，特别是银屑病药物研发的新靶点，RORγt 小分子抑制剂最近几年已成为学术界乃至国际制药公司研究的热点领域，极具开发潜力。

近期，瑞士诺华生物医学研究中心运用基于片段的药物筛选和设计策略，发现了新型高活性 RORγt 小分子反向激动剂。其中具有代表性的化合物 9 活性最好，其体外活性数据如图 1 所示。

图1. 化合物 9 的结构及体外活性数据（图片来源：J. Med. Chem.）

首先，研究者针对 RORγt 蛋白采用传统的计算机虚拟筛选办法从化合物片段库中进行筛选。为了获得小分子片段在靶蛋白中的结合模式，研究者将挑选的片段进行共晶复合物的培养。在获得的 13 个共晶复合物中，化合物 1 采用质谱亲和力测定实验所得的 IC50 为 216 μM，晶体复合物结构显示其可以与靶蛋白中的 F377、H323、Q286 形成重要的氢键作用，此外，化合物 1 中的苯环可以与F378的苯环形成边-面相互作用。最后，氯原子可以与C320的侧链形成疏水作用。（图2）在此基础上，以化合物 1 作为起始分子，利用薛定谔软件中的 SiteMap工具进行周围活性位点的预测，通过“片段生长”的策略最终获得化合物 9（图3）。

图2. 化合物 1、RIP140 肽与 RORγt 蛋白（Y264-K518）的共晶复合物（PDB ID: 6FZU）；（图片来源：J. Med. Chem.）

随后，对化合物 9 进行体外药代动力学实验的研究，结果如图 4 所示。由于化合物 9 在中性条件下具有较高的亲脂性和低水溶性，其 LogD（7.4）>5.7。Caco2 和 PAMPA 实验表明化合物具有较好的透膜性。体外肝微粒体实验表明，化合物的清除率低，代谢稳定性好。除此之外，化合物与血浆蛋白具有很高的结合率（>99%）（图4）。Sprague−Dawley 大鼠体内药代动力学实验表明，化合物 9 在 1 mg/kg 注射条件下，T1/2 为 1.3 h，血浆清除率为 76 mL/min/kg；3 mg/kg口服给药时，Tmax 为 2.7 h，口服生物利用度为 10%。

小M 的小思考：

近年来，免疫治疗进入了一个快速发展的时代，尤其是免疫检验点抑制剂在临床上取得了一定的疗效，并展现出广阔的应用前景[1-2]。具有代表性的是多个上市的肿瘤免疫药物，如 PD1/PDL1 单抗、CTLA-4 单抗以及处于临床试验阶段的 CAR-T 细胞疗法。临床数据显示，这些疗法的联用或者它们与分子靶向药物联合用药能够提高临床应答率并克服肿瘤的耐药问题[3-4]。但是，它们同时也存在着很多问题，比如并非所有的肿瘤类型都对免疫治疗响应或者患者的响应率比较低，CAR-T 细胞疗法也只在血液肿瘤中显示惊人的疗效，未来还需要研究人员不断的探索。

RORγt 作为一种与自身免疫性疾病密切相关的靶点，其能够促进 Th17 细胞分化并产生关键因子 IL-17，被认为是抗自身免疫疾病，特别是银屑病药物研发的新靶点。本文采用计算机虚拟筛选的策略和基于片段的药物设计策略，发现了高活性 RORγt 反向激动剂，并阐明其作用机制，为开发抗银屑病药物提供了重要的参考。

参考文献

[1] Page, D. B. et al. Immune modulationin cancer with antibodies. Annu. Rev.Med. 2014, 65, 185−202.

[2]Sadelain, M. et al. Therapeutic Tcell engineering. Nature 2017, 545, 423−431.

[3]Garon, E. B. et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-celllung cancer. N. Engl. J. Med. 2015,372,2018–2028.

[4]Larkin, J. et al. Combinednivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N. Engl. J.Med. 2015, 373, 23–34.

[5] Carcache,D. A. et al.Optimizing a WeaklyBinding Fragment into a Potent RORγt Inverse Agonist with Efficacy in an inVivo Inflammation Model.JMed Chem. 2018 doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00529.

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