CIKM 2022 | HGANDTI: 药物-靶点相互作用预测的异构图注意网络

今天给大家介绍的是由南开大学计算机科学学院，网络与数据安全技术天津重点实验室，蔡祥睿老师发表在信息检索和数据挖掘领域顶级学术会议 The 31th ACM International Conference on Information and Knowledge Management（CIKM 2022）上的论文 “Heterogeneous Graph Attention Network for Drug-Target Interaction Prediction”。

本文针对现有的基于图神经网络（GNN）的方法只聚合来自药物相关或靶标相关网络中受限制的一阶邻居节点的信息，并且不能捕获生物异构图中的长期依赖关系的缺陷，提出构建一个同时包含节点信息和边缘信息的生物异质图，并利用增强的图扩散网络在异构图的层间和层内聚合多跳邻居节点信息扩大图结构的学习范围解决上述的局限性.

1、摘要

药物-靶点相互作用（DTIs）的识别对于药物的发现和药物的重新定位至关重要。现有的基于图神经网络（GNN）的方法只聚合来自药物相关或靶标相关网络中受限制的直接连接节点的信息，并且不能捕获生物异构图中的长期依赖关系。在本文中，作者提出了异构图注意网络（HGAN）来捕获生物异构图中的复杂结构和丰富的语义，用于DTI预测。HGAN从层内和层间两个角度增强了异构图结构的学习。具体地说，作者开发了一个增强的图注意扩散层（EGADL），它有效地建立了可能不直接连接的节点对之间的连接，使信息从重要节点多次传递。通过叠加多个EGADL，从层间的角度进一步扩大了接受域。HGAN在两个异质生物数据集上提出了15种最先进的方法，在AUC和AUPR方面取得了接近1的结果。作者还发现，从层间角度（叠加层）扩大接受域比从层内角度（注意扩散）更有效，可以获得较好的DTI预测性能（AUC=0.9910 ±\pm± 0.006，AUPR=0.9898 ±\pm± 0.007)。

2、背景介绍

药物-靶点相互作用的识别是药物发现（即寻找新药物）和药物再利用（即寻找现有药物的新适应症）的基础。传统的DTIs实验验证耗时且昂贵，且仅限于小规模的被验证数据集。许多研究已经采用计算方法来大规模地有效地识别药物-靶标关联。近年来，图神经网络（GNNs）同时利用节点属性和图拓扑，在节点/图表示学习方面取得了很好的成果。他们已经在各个领域引起了相当大的研究兴趣。一些基于GNN的方法已经被提出利用异质生物数据预测DTI。他们将异质性的生物数据构建成多个与药物和靶标相关的网络（图1(a))，其中节点是各种生物实体（即药物、靶标、疾病、副作用等）,而边缘是这些生物实体之间的相互关系。然后，他们将DTI预测作为一个链路预测问题。然而，这些方法在以下方面存在缺陷:

缺陷一：以相同的方式分别考虑每个关系网络（例如，药物-疾病网络）。它们忽略了不同关系网络之间的结构依赖性，以及跨网络中不同的语义关系，如药物-靶标-疾病，这限制了它们区分不同生物实体的结构作用的能力。
缺陷二：现有的工作，例如NeoDTI，都局限于一阶相邻节点的接受域，并且不能在单个GNN层中捕获远程依赖关系。虽然叠加多个GNN层增加了接受域，但这种深层的模型存在特征过平滑的瓶颈。
缺陷三：为齐次图建立了GCN和GAT。它们的操作是基于同质性的假设，即连接的节点往往具有相似的标签。异构生物数据本质上形成了一个异质性图（生物异构图）（图1(b)），具有复杂的结构、不同的节点类型和边缘类型，这给生物实体节点表示学习带来了挑战。因此，直接将GCN/GAT应用于生物关系网络不可避免地限制了图结构的学习能力。

在本文中，作者提出了一个异构图注意网络（HGAN）来预测DTIs。为了解决第一个和第三个问题，作者构建了一个同时包含节点信息和边缘类型信息的生物异构图（图1(b)）。这种对异质性生物数据的图形描述不仅可以系统地理解生物实体之间的复杂关联，而且还可以将知识整合到精确的DTI预测中。为了解决第二个问题，作者从层内和层间的角度扩大了HGAN在生物异质性图上的接受域。在层内，受图扩散网络在捕捉多跳邻居信息方面的优势启发，作者开发了一个增强的图注意扩散层（EGADL），以汇总中心节点若干跳内的相邻节点特征，如图2所示。在这个过程中，首先提取边上的注意力权重（图2（a））。随后，作者通过注意力扩散过程进一步提炼出多跳以外的节点对之间的注意力权重，这使得信息从多跳以外的重要节点传递过来（图2（b）中的虚线箭头表示）。为了加强节点表征学习，并在聚合其本地邻域的嵌入时最佳地保留节点嵌入，作者提出一个参数学习模块，以为每个EGADL提供一个特定的远程传输概率。通过在生物异质图上应用几个连续的EGADL，从层间的角度进一步扩大了接受域。据此，可获得具有丰富的语义信息特征的生物实体节点特征。此外，为了提高模型的表达性，作者提出了一个特征组合层，以充分利用从不同尺度上挖掘出的生物实体节点特征。然后，获得药物-靶标对的表示，并将它们输入预测模块，以确定给定的药物-靶标是否存在相互作用。文章总体流程图3所示

文章贡献如下：

作者提出了一种新的异构图注意网络，利用生物异构图中的长期依赖关系来提高DTI的预测性能。具体来说，从层内和层间的角度扩大了HGAN在生物异质性图上的接受域。
作者提出了增强的图注意扩散层，以探索每个生物实体节点的上下文相关的表示。特别是，作者设计了一个参数学习模块，为每个层提供一个特定的传送概率，这使得每个层能够最佳地保留节点特征，同时聚合来自其本地邻居的特征。
作者在两个生物异质性数据集上进行了实验。HGAN显著优于15种最先进的方法，在AUC和AUPR上的结果接近1，验证了HGAN对DTI预测的有效性。此外，实验表明，HGAN从层间（叠加层）扩大接受域优于层内（注意扩散），可以获得较好的DTI预测结果。

3、方法

3.1 图构造

异构图定义为有向图