道高一尺，魔高一丈之细菌耐药性

文献导读

抗细菌药是一类用于抑制细菌生长或杀死细菌的药物。在不引起歧义的情况下，抗细菌药也可简称为“抗菌药”，其中包括抗生素。它是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属等）所产生的具有抑制其它微生物生长、生存的次级代谢产物，以及人工化学方法合成或半合成的类似化合物。自1940年青霉素被首次发现以来，抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种。它不仅能杀灭细菌，而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，因而用于治疗各种细菌感染或其以致病微生物的感染。

抗生素分类

临床常用的抗生素包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类、抗结核药、抗真菌药及其他抗生素。

抗生素作用机理

抗生素的作用机制一般分为四类：1）阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡，以这种方式作用的抗生素主要是β-内酰胺类抗生素。哺乳动物的细胞没有细胞壁，因而不受这类药物的影响。2）与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性、打开膜上的离子通道，让细菌内部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌肽等。3）与细菌核糖体或其反应底物（如tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白质的合成。以这种方式作用的抗生素包括四环素类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、氯霉素等。4）阻碍细菌DNA的复制和转录，阻碍DNA复制将导致细菌细胞分裂繁殖受阻，阻碍DNA转录成mRNA则导致后续的mRNA翻译合成蛋白的过程受阻。以这种方式作用的主要是人工合成的抗菌剂喹诺酮类。

抗生素使用认知

卫生部曾有报道指出：在抗生素认知情况的调查中，虽近七成以上的人意识到“没有一种抗生素是绝对安全而无副作用的”，但近半数人不知“耐药性”与“超级细菌”为何物，也只有少数人了解抗生素的基础知识与合理使用。人们通常认为抗生素似乎是治疗身体不适的良方（如感冒，发烧，牙疼等等），而且大多数人不需要医生的处方就可以去药店购买，自行服用。然而并不是所有的感冒发烧都是细菌引起的，有些可能是由病毒引起的，而抗生素的作用是抗细菌，如果没有细菌感染，服用抗生素并不能改善症状。有的人甚至把抗生素当作春冬季预防感冒、提高免疫力的预防药。那么这种情况在农业养殖当中也较为盛行，在养猪业中，许多抗生素被当作保健药添加在饲料当中。那么处于食物链终端的人类，终将会大量累积这些食物当中的抗生素。

有的人会认为越贵或越新的抗生素疗效最好，这也是错误的一种认知。事实上，每种抗生素都有自身的特性，优势劣势各不同。如青霉素在治疗由厌氧菌引起的感染疾病中疗效最佳；红霉素对支原体感染的肺炎的疗效较好。而新抗生素的诞生往往是因为之前抗生素发生了耐药，需要新的药对现在变异的菌株治疗。因此，选用抗生素，主要依据抗菌谱选择，并非取决于价格和新旧。

抗生素使用现状

中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国。中科院报告指出我国在2013年使用的16.2万吨抗生素中，兽用52%，人用48%，人均年消费量138克左右(美国仅13克)。我国的使用量约占世界总使用量的50%，受人口，制药业和农业等因素影响，中国东部流域的抗生素排放量密度远远高于西部流域。

抗生素滥用带来的危害

当大量的抗生素投入到人们日常生活中会导致人们长期暴露在抗生素的环境当中。而环境当中含有抗生素时，会产生不良反应：1）环境中残留的抗菌药可能通过食物链进入人体，而且抗菌药属于化学药物，人类长期暴露在含有抗菌药的环境中，对身体健康不利，如人长期暴露在含有抗生素环境中，会导致其它疾病患病几率增加。2）加重细菌耐药性。环境中的细菌在接触到抗生素后，杀死的是敏感菌，耐药菌却能存活下来，继续在细菌、动物和人类之间传播。这可能会造成一些看似简单的疾病，而耐药性的存在却能给人类致命一击。

抗生素耐药性

不知大家有没有一种切身体会，发现一些细菌性感冒发烧头疼，以往会快就痊愈了，而如今吃了一个疗程的抗生素后仍然不见好转？这其中很大一部分原因来自于细菌的耐药性。想象一下，我们是生活在金庸小说里的侠客，当每次受到细菌的攻击时，你都亮出了某某抗生素的招法，次次使用后，久而久之，对手就知道了你的出拳套路，针对你的招式，找出其中破绽。正所谓道高一尺，魔高一丈，以前的灵丹妙药也就纷纷跌下神坛。

超范围、大剂量、长时间使用抗生素药物，可以导致耐药性的产生。耐药性一旦产生，药物的作用就明显下降。人类为了对付致病微生物，不断研制出新型抗生素，而细菌等微生物为了生存，会慢慢适应这种药物环境，并不断地产生变异，形成新的更强大的细菌，二者之间相互博弈。

中国细菌耐药性研究报告

近期，复旦大学Minggui Wang团队与国外研究机构合作在“Clinical Infectious Diseases”期刊上连发两篇文章对中国细菌耐药性做出了一个系统性的评估。文章指出细菌耐药性监测系统在中国的国家级，省级和医院级别单位相对较好。目前，国内也已经于2005年建立了两个具有代表性的国家细菌耐药监测网络：中国抗菌药物耐药监测系统（CARSS）和中国抗菌药物监测网（CHINET）。CARSS数据显示不同省份和自治区对每种特定细菌的细菌耐药性。CHINET的数据主要是代表了教学医院的细菌耐药性，并展示中国细菌耐药性的变化趋势。

对于临床分离出的菌株，革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌的比例约为7比3。一般来说，革兰氏阴性菌在中国有较高的抗生素耐药性。针对不同的细菌种类，抗生素耐药性是多方面的。超广谱β-内酰胺酶的耐药性很高，Acinetobacter baumannii具有高抗菌性。值得注意的是，自2005年以来，肺炎克雷伯菌介导的碳青霉烯类耐药性显著增加。此外，耐万古霉素的肠球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和假单胞菌的抗菌药物耐药性，从2005年到2017年呈下降趋势。

抗生素使用对肠道菌群的危害

谈到抗生素，我们绕不开的话题就是肠道微生物，因为吃进去的抗生素主要是在胃肠道中吸收转化。一方面抗生素的存在可以直接消灭致病菌，另一方面抗生素的广谱性质使得它也会大量杀死肠道中的有益菌。由于人体肠道内含有大量对人体有益的细菌，它们可以参与到宿主的免疫和新陈代谢，影响人类健康。抗生素的使用，使得有益菌被大量杀害，造成肠道菌群紊乱，人体的免疫机能也会相应受到受损，同时也降低人体对营养物质吸收利用。

讨论

那么如何科学地使用抗生素呢？除了在紧急情况下，我认为还是要尽量减少抗生素的使用，减少耐药性细菌的出现，减少对人体微生物组的损害。这是我们所有人的责任与义务，因为无限制的使用抗生素，将会使人类陷入到无药可用的地步。据报道，每年全球约70万人死于“超级细菌”感染，23万新生儿因此不治夭折。那我们除了按照医生配方科学服用抗生素之后，是否还有其他的方式能够消减抗生素带来的危害呢？

既然，抗生素消灭了人类的有益菌，是否我们可以人为地进行补充呢？答案是可以的。我们可以直接通过口服的方式，直接吃进活的益生菌，目的是让活的益生菌在肠内定殖。同时也可以提供益生菌喜欢的食物——益生元，通过提供益生菌喜欢的食物，给它们创造一个有利地营养环境。前面我也有一篇文章提到，在接受骨髓移植手术的患者，由于在手术期间需要接受大量的抗生素治疗，这也导致了患者的肠道菌群紊乱，从而影响了手术的效果。因此，有学者通过实验，将患者在接受抗生素治疗之前的粪便进行保存，在接受完手术后再将患者自体的粪便重新移植回体内，有效改善了被抗生素破坏的微生物群落。或许，在不久的将来，我们可以将自己健康状态下的粪便进行存储，在我们肠道菌群受损的时候，再将它们移植回体内，这可能会为我们带来诸多益处。

参考
[1] https://academic.oup.com/cid/article-abstract/67/suppl_2/S128/5181270?redirectedFrom=fulltext
[2] https://academic.oup.com/cid/article-abstract/67/suppl_2/S142/5181294?redirectedFrom=fulltext
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