“依我之见，AlphaFold是人工智能对科学领域最大的一次贡献，也是人类在 21 世纪取得的最重要的科学突破之一” ——施一公。

2020年可谓是AI制药的“元年”，MIT在Cell的封面文章，通过AI发现史上最强抗生素。全球知名科技评论期刊《麻省理工学院科技评论》将“人工智能辅助药物设计”选为2020年度“全球十大突破性技术”。这一年，除了大型药企，互联网巨头也纷纷进入AI药物赛道：Facebook声称AI可以预测治疗复杂疾病的药物组合，亚马逊与DrugAI团队合作的“面向药物发现的深度图学习”成功入选2020 SAIL（Super AI Leader）年度榜单。国内BAT、华为、字节跳动都宣布进军AI药物研发。

2020年末，AlphaFold2的横空出世，为AI制药的烈火上添了一把干柴。

2021年7月16日，DeepMind团队在Nature上公布了AlphaFold的源代码。一周后， 7月22日，DeepMind团队再次在Nature发表文章，发布了AlphaFold对人类蛋白质组的结构预测。预测信息将通过欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）托管的公用数据库免费向公众开放。

“AlphaFold确定了覆盖几乎整个人类蛋白质组（98.5%的所有人类蛋白）的蛋白质的结构。”

自此，生物医药研究进入到后AlphaFold时代，但是，对于AlphaFold在药物研发领域的影响，学术界有两派截然不同的看法：一派认为AlphaFold将为药物研发带来革命性变化，另一派则认为AlphaFold对药物研发中的“核心问题”帮助不大。

今天，小编来讨论一下后AlphaFold时代的AI药物研发会有何变化。

目前，AlphaFold至少在以下方面取得了药物专家的认可：

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为罕见病的药物研发带来希望

“月亮的孩子”、“瓷娃娃”、“蝴蝶宝贝”……你却不知道这背后的他们面临着怎样的人生，搜索一下，你会发现这些名字所代表的，是白化病、成骨不全症、大疱性表皮松懈症……

由于回报率低、患者多为贫困人口等原因，这些疾病无法得到医药公司的重视，这类疾病被称为被忽视疾病。仅在中国，这类疾病的患者就达2000万以上。尽管被忽视疾病占了全球总疾病里的12％，但奈何只有仅仅1.1％的新研发药物，适用于被忽视的疾病。

如今，AlphaFold为这类疾病的药物开发带来了希望，被忽视疾病药物组织的领导者Ben Perry指出：

“全世界有数亿面临被忽视疾病风险的人，人工智能可以改变药物研发的游戏规则：通过快速准确地预测蛋白质结构，AlphaFold使几乎只集中在贫困人口中的疾病的药物研发成为可能。”

AlphaFold能低成本的预测这些疾病相关的蛋白质结构，进而通过药物重定位、虚拟筛选等方法寻找这些疾病的潜在药物。

当然，对于突发疾病，如突发的病毒流行病，AlphaFold也能快速解析病毒的蛋白结构，加速药物和疫苗的研发。

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加速抗生素的研发

科罗拉多大学的Marcelo Sousa教授介绍：“我们课题组在研究细菌耐药性的过程中，某些蛋白的结构困扰了我们10多年。AlphaFold的预测帮助我们解决了这个难题，并加速了我们对抗生素耐药性的研究，这些预测是如此精确，以至于我一开始都不敢相信。”

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提高AI药物算法的精度

毋庸置疑的是：AlphaFold预测的高质量蛋白质结构，会促进高效筛选化合物的新技术，从中药方剂中寻找有效成分的新方法，从大量人类蛋白中寻找药物结合靶点的新思路，针对临床优化候选药物的新流程，以及药物递送方法的优化等等。

但是，AlphaFold能否解决大多数药物研发中的“核心问题”？

根据Tufts Center的统计报告，开发一款成功上市的新药平均需要投入26亿美元。居高不下的成本，与药物研发的巨大失败率有关。过去十年，药物开发项目从1期临床到获得FDA批准上市的成功率平均为7.9%。

从事药物研发的大多数人会对下面三个问题“痛彻心扉”，这也是药物研究人员真实的“恐怖经历”。读者可以思考AlphaFold在哪里会有所帮助。

1. 选择正确的靶点

我们最大的挑战之一就是“选择到错误的靶点”。我们有各种各样的化合物可以用于人体试验，但是最后根本没有办法通过临床测试——因为一开始对于疾病的假设或者研究思路就是错误的。

几个简单的例子就可以说明问题：是什么原因导致了老年痴呆症？治疗败血性休克的最佳靶点是什么？帕金森病的根本病因是什么？严重抑郁症的分子生物学机制是什么？如果想逆转特定组织中的纤维化，我们该针对哪些蛋白？

如果以上问题解决得不好，即使我们的药物进入II期临床试验，仍然会存在着重大的风险。可以看到老年痴呆症的所有临床测试几乎全部失败。

因此，能够更好地选择与疾病真正相关的靶点将会是一个巨大的进步。不幸的是，现在我们似乎没有普遍解决该问题的方法，因为它需要我们对每种疾病有更加详细的了解。那么，AlphaFold能否帮助我们更好的了解疾病？

Science子刊：为什么97%抗癌药研发都失败了？或许靶点找错了

2. 开发更好的疾病模型

开发更好的疾病模型是另一个重大挑战。老年痴呆症的动物模型相关的争论已经持续了数十年，原因在于——人类是唯一已知真正患有老年痴呆症的动物。动物模型可以告诉一些信息，但是在动物模型中有效却在人体试验中无效的药物数量实在是太多了，因此动物模型与真正的人类相比，显然缺少了一些关键的因素。疾病模型开发有时也会遇到“先有鸡，还是先有蛋？”的问题，因为在建立一个好的疾病模型之前，我们需要先对疾病有更多的了解才行。

西湖大学郭天南指出：一切生命的表现形式，本质上都是蛋白质功能的体现。完整意义上的蛋白质组学，能够对疾病的发生、发展、转归等过程有一个全面的认识。AlphaFold对蛋白质组学的贡献，毋庸置疑可以促进我们对疾病的了解。

糖尿病/肥胖动物模型

3. 毒性预警系统

另一个重大挑战是：我们需要有一个更好的临床实验“毒性预警系统”。由于意外的毒副作用，许多有前途的药物退出临床研究。测试药物毒性的动物模型非常有价值，但是动物模型不是全部，我们需要进入高风险的人体临床实验。如果我们可以稍微降低这一风险，影响将会是巨大的。一般的解决方案是开发高度模仿的人类生物系统，但现在来说这仍是一个难以实现的目标。AlphaFold让我们对人类蛋白有了3D模型，这也许可以帮助我们建立更好的人类生物模拟系统。

以上三个都是药物开发过程中的重大问题。药物开发通常受到这些事情的玩弄。我们可以直接针对疾病靶标提供高效的、特异性强的的药物分子，但是在临床中往往会发现该化合物无效。对化合物或者生物分子的优化很难解决该问题—因为问题不仅仅在于药物分子本身。

因此，当我们考虑AlphaFold是否能为新药开发带来革命性变化时，我们需要思考AlphaFold是否会真正影响上述问题。

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。AI制药还有很长的路要走，创办DrugAI公众号之目的，在于启发中国千千万万的青年学子，投身到这一领域的发明创造中来。

正如鲁迅所说：“愿中国青年，能做事的做事，能发声的发声。有一分热，发一分光。就令萤火一般，也可以在黑暗里发一点光。——不必等候Deepmind，此后如竟没有Deepmind，各位便是中国的AlphaDrug。“

最后，我们以“计算机之父”、“人工智能之父”图灵的话结束今天的讨论：