深度解析肠道菌群与肥胖

文章导读

肥胖导致的患病率在过去几十年中以惊人的速度增长，据估计，全球超过44%人口超重，超过3亿人受到病态肥胖的影响。肥胖是多种疾病共存的主要危险因素，包括Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝和缺血性心血管疾病。因此，肥胖流行对人预期寿命，生活质量和保健费用有着深远的影响。
那么到底是什么导致了肥胖在不超过一代人里迅速增长呢？本文是转化医学大奖得主Christoph A. Thaiss于11月23日发表在science上的得奖文章，或许可以给你一个答案。

文章介绍

英文标题：Microbiome dynamics in obesity
中文标题：肥胖中微生物组动态
IF：41.058
年份：23 NOVEMBER 2018
期刊：SCIENCE
第一作者：Christoph A. Thaiss（Elinav lab 毕业，目前在宾夕法尼亚大学任职助理副教授，实验室是研究对代谢和炎症疾病的环境影响。science上转化医学大奖得主，一位年轻的科学家，在PhD期间，发表在CNS上一作的文章有4篇，文末处有链接。）
通讯地址：Microbiology Department, Perelman School of Medicine,University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
Email: thaiss@pennmedicine.upenn.edu

主要内容

在过去的一个世纪里，新的饮食模式，卫生的改善和作息周期的改变使人类的生活方式发生了巨大变化。然而，这些环境因素的变化使人类易患肥胖症的分子和细胞机制很大部分还不清楚。作者研究了三种与现代人类生活方式紧密相关的人体肥胖现象（如下图）。发现这三者肠道微生物组的时间和空间动态上有着的出乎意料作用。

微生物组：栖息在胃肠道的数万亿微生物群落。

注：肥胖中的时间和空间微生物组动态

A.微生物组在一天的过程中经历组成、功能活性和本地化的摆动。这些昼夜模式在肥胖中是异常的。

B.肥胖相关菌群降解饮食衍生的黄酮类化合物，从而减少宿主的能量消耗，并使其易于在成功节食后加速体重恢复。

C.高血糖破坏上皮屏障功能，有利于微生物衍生产物流入体循环，从而引起慢性炎症。

1. 微生物组波动的昼夜节律调节（图A）

目前，人类的生活方式有很大的改变，倒班，频繁的时差颠倒以及丰富的夜生活等等使得人体生物钟被打乱。有实验已经证明，人体生物钟紊乱与代谢性疾病有关，包括肥胖和高血糖症。
作者最初的实验研究发现小鼠和人类的肠道菌群以24小时的节律发生波动，这些昼夜波动包括微生物群的多种特征，如分类组成，宏基因组功能，代谢物分泌和肠内生态位。
然后，作者通过测定血清多胺的摆动模式表明，肠道菌群中的日常的变化会影响宿主的昼夜节律。这些反过来又协调了代谢组织中的昼夜节律转录程序。宿主-微生物组因此可以被看作是一种动态的相互作用，在一天的过程中经历了小时级别的波动，这种协调的日常相互作用中的差异可能导致肥胖及其并发症的发生。
宿主昼夜节律性的破坏，无论是基因上的还是时差的，都会引起使宿主易患肥胖和葡萄糖耐受不良的菌群发展。昼夜节律似乎是宿主-微生物组相互作用的一个新原理，对新陈代谢有着深远的影响。简言之，睡眠不足或许可以导致肥胖。

2. 复发性肥胖微生物组的记忆（图B）

临床上关于肥胖最大的难题之一就是成功减肥后，肥胖个体的体重迅速回升，这种现象通常被称为复发性肥胖。
作者之前在小鼠中的研究发现，即使宿主生物体恢复到正常体重后，一段时间的肥胖也会导致微生物组成的长期改变。微生物组的这种类似记忆的行为介导了之前肥胖的宿主加速体重恢复的易感性。
微生物组的体重调节作用是通过膳食黄酮类化合物的降解实现的，这种降解导致脂肪组织的代谢活性降低，能量消耗减少。当我们恢复类黄酮水平时，能量消耗正常化，体重恢复得到改善。

3. 高血糖促进微生物入侵（图C）

肥胖和患糖尿病个体对肠道感染和全身炎症的易感性增加。肠上皮细胞通常提供紧密的屏障，将肠道细菌与体循环分开。
作者之前在肥胖和糖尿病小鼠中发现慢性高血糖导致上皮屏障的破坏，并促进肠道细菌成分易位到血流中，促进全身炎症。长期高水平葡萄糖的有害作用是由上皮代谢重编码，其中细胞分子的改变会使紧密连接复合物的组装受损，然而，这些紧密连接的复合物对维持完整的屏障至关重要。
这些发现提示了一种将肥胖与粘膜感染和全身炎症风险增加联系起来的机制，也反应血糖控制对于实现糖尿病个体肠道微生物群的局部遏制可能至关重要。

未来展望

前面谈及的三种现象都有一个共同主题：微生物组对人类健康和疾病的影响很大程度上是由代谢产物的交换所介导的（例如，多胺作用于生物钟，类黄酮作用于脂肪组织，葡萄糖作用于肠上皮细胞）。因此这些发现提供了一种新的治疗策略，治疗不是干扰肠道微生物群落本身（通过益生元和益生菌），可能基于对肠道代谢产物的调节，直接影响宿主代谢（类似地定义为“postbiotics”后生元）。未来探索调节宿主的微生物衍生的代谢产物的可能会对疾病治疗有很大意义。

文章链接及其参考文献

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C.A.Thaiss et al., Cell 159, 514 (2014).
C.A.Thaiss et al., Cell 167, 1495 (2016).
C.A.Thaiss et al., Nature 540, 544 (2016).
C.A.Thaiss et al., Science 359, 1376 (2018)

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