Tecentriq (Atezolizumab)将用于多种癌症的治疗

PD-1/PD-L1 免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断 PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者的总生存期。全世界的癌症领域研究专家及各大跨国药企更是为了攻克这一疾病，孜孜追求，不懈努力，希望早日使更多的癌症患者摆脱癌症的困扰。

Figure 1. 肿瘤细胞模式图

首先，小编为大家简单介绍一下 PD-1/PD-L1 信号通路。PD-1 含有胞内免疫受体酪氨酸转换基团 (ITSM) 和胞质尾部的免疫受体酪氨酸基抑制基团。SHP2(或SHP1)可以与磷酸化的 ITSM 结合。ZAP70, CD3Ϛ 和 PKCθ 等分子磷酸化 LCK ，进而激活 T 细胞。PD-1 通路抑制 LCK 功能和 ZAP70 磷酸化，从而抑制 TCR 信号。因此，PI3K/Akt/mTOR 通路的激活和 Ras/MEK/ERK 通路的激活受到抑制。CK2 对 PTEN 胞质结构域的磷酸化导致了该分子的稳定性，抑制了其磷酸酶活性。PD-1 抑制 CK2 功能，因此去磷酸化和活化的 PTEN 继续磷酸酶活性，抑制 TCR 激活信号通路。总之，所有这些影响导致 T 细胞增殖减少，失去相应的效应功能，并呈现出功能紊乱的病理表型。

Figure 2. PD‐1/PD‐L1 信号通路[1]

基于 PD-1 和 PD-L1 信号通路对于 T 细胞功能的影响，其抑制剂有着治疗肿瘤的良好前景。因此，自 2014 年 9 月以来，PD-1 抑制剂已经被美国 FDA 正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel 细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。目前，已经上市的免疫检查点抑制剂 PD-1 或 PD-L1 抑制剂共 5 个，即 Tecentriq(Atezolizumab)、Imfinzi(Durvalumab)[2]、Bavencio(Avelumab)[3]、Opdivo(Nivolumab)[4]、Keytruda(Pembrolizumab)[5]。

近日，瑞士医药巨头罗氏的新星药物 Tecentriq (Atezolizumab)，接连获得美国 FDA 和欧洲 EMA 的批准，将广泛用于多种癌症的一线治疗。其治疗方式包括，联合化疗(卡铂和依托泊苷) 治疗广泛期非小细胞肺癌（2019 年 3 月 18 日； FDA 获批）、联合化疗（Abraxane® ；nab-paclitaxel）用于 PD-L1 阳性无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的一线治疗（2019 年3 月 11 日； FDA 获批）、Tecentriq 与贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联合用于成人转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗（2019 年 3 月 8 日； EMA 获批）。

PD-1 和 PD-L1 对于肿瘤治疗的研究还在持续进行，我国现已有逾十家企业的PD-1 类抗肿瘤药物进入临床实验。PD-1 领域药物的研发，正值“百花齐放”的盛世，我们期待其相关药物早日登陆中国，让越来越多国人不再闻癌丧胆！

小M 的小思考：

　随着科学家和医务工作者们对于肿瘤机理和药物治疗的不断改进和创新，新的 PD-1/PD-L1 抑制剂也会陆续诞生，并进一步提高肿瘤治疗的疗效和患者生存率。医药工作者正在帮助越来越多的癌症患者远离病痛，重燃生的希望。

参考文献

[1] Salmaninejad A,et al. PD-1/PD-L1 pathway: Basic biology and role in cancer immunotherapy.J Cell Physiol. 2019 Feb 19.

[2] Mezquita L,et al. Durvalumab in non-small-cell lung cancer patients: currentdevelopments. Future Oncol. 2018 Feb;14(3):205-222.

[3] Cordes LM1,et al. Avelumab for the treatment of metastatic Merkel cell carcinoma. rugs Today (Barc). 2017 Jul;53(7):377-383.

[4] Sahni S, et al. Role of Anti-PD-1 Antibodies in Advanced Melanoma: The Era ofImmunotherapy. Cureus. 2018 Dec 7;10(12):e3700.

[5] Reck M, et al. Pembrolizumabversus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.N EnglJ Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.

明星产品：

Atezolizumab

Atezolizumab is a selective humanized monoclonal IgG1 antibody against programmed death ligand 1 (PD-L1), used for cancer research.

Nivolumab

Nivolumab is a programmed death receptor-1 (PD-1) blocking antibody to treat advanced (metastatic) non-small cell lung cancer.

Pembrolizumab

Pembrolizumab is a humanized antibody inhibiting the programmed cell death 1 (PD-1) receptor, used in cancer immunotherapy.

BMS-1166

BMS-1166 是 PD-1/PD-L1 相互作用的有效抑制剂，其 IC50 值为 1.4 nM。

Small Molecule Immuno-Oncology Compound Library

Atezolizumab is a selective humanized monoclonal IgG1 antibody against programmed death ligand 1 (PD-L1), used for cancer research.

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