nature:逆转关闭的免疫细胞保护大脑老化
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衰老带来的认知障碍与免疫细胞有关吗？研究发现，在衰老的过程中，被称为巨噬细胞的免疫细胞关闭了其主要的代谢通路，而恢复这些细胞的新陈代谢就足以缓解小鼠年龄相关的认知能力下降。
巨噬细胞存在于几乎所有的组织中，它对维持器官健康至关重要，并提供了机体抵御致病的第一道防线。当巨噬细胞被激活时，能量需求急剧增加，它们会因此重新平衡或增强其两条主要的能量产生的代谢途径，分别是糖酵解和氧化磷酸化，以快速激发其有效的免疫反应。Minhas等人研究报道，在衰老过程中巨噬细胞关闭了这些能量产生的代谢通路，并严重损害了巨噬细胞的功能，进而影响了大脑健康。Minhas等人的这项研究不仅对在衰老过程中保持大脑健康有意义，而且对阿尔茨海默病或败血症等疾病也有意义，因为在这些疾病中，类似的巨噬细胞不良状态可能很常见。
随着年龄的增长，大多数人都会出现慢性、低度的炎症。前列腺素E2 (PGE2)是一种炎症信号蛋白，它不仅在衰老过程中升高，而且在神经退行性疾病的过程中也升高。Minhas等人开始研究PGE2是否能引起与年龄相关的巨噬细胞的变化。有趣的是，作者们发现在大脑和身体的其他地方(外围)，人类和小鼠的巨噬细胞中PGE2的产生增加了。这导致细胞中PGE2受体蛋白EP2的激活，进而导致氧化磷酸化和糖酵解的抑制。由此产生的能量不足状态既限制了巨噬细胞的有益功能，又增加了炎症。
为了明确这些变化是否会导致与年龄相关的认知功能障碍，作者检测了一种品系的小鼠，在该品系中，有在身体和大脑里仅降低巨噬细胞中EP2受体的水平，和有使用EP2抑制剂治疗的小鼠。引人注目的是，在这两种情况下，EP2抑制可使巨噬细胞代谢恢复到年轻水平，并减少了外周和大脑的炎症，同时缓解了认知能力的下降。这些结果表明(至少在小鼠中)衰老过程中巨噬细胞功能障碍影响大脑健康，并通过逆转代谢的关闭可能恢复正常细胞的功能。
Minhas和他的同事继续深入研究衰老巨噬细胞的代谢重组。他们发现这样的巨噬细胞更喜欢以糖原(一种大型葡萄糖聚合物)的形式储存能量，而不是通过糖酵解或氧化磷酸化利用葡萄糖来产生能量。虽然糖原通常充当燃料储备，但衰老的巨噬细胞即使处于能量不足的状态，似乎并不使用这种形式的储备能量。目前还不清楚为什么衰老的巨噬细胞会储存额外的糖原，但是树突状细胞，一种相关的细胞类型，会利用它们的糖原储备来激发它们最早的炎症反应。因而，由此可以想象，衰老的巨噬细胞增加糖原的储存，从而在急性炎症激活期间产生更强的免疫反应。与这一观点相一致的是，我们都知道，衰老的小胶质细胞(脑巨噬细胞)对炎症的反应比年轻的小胶质细胞更强烈。Minhas和他的同事没有直接分析小胶质细胞启动是否因糖原储存增加而启动。然而，这种可能性确实值得研究，因为一些证据表明，在衰老的大脑中过度的免疫反应有助于神经退行性疾病的发生。
值得注意的是，在脑部疾病中也有证据表明小胶质细胞代谢功能障碍的作用，特别是阿尔茨海默病中。携带小胶质细胞受体蛋白TREM2突变的人患阿尔茨海默氏症的风险增加数倍。在小鼠中，TREM2缺乏会导致小胶质细胞代谢的破坏和阿尔茨海默病变加剧。此外，将小胶质细胞慢性暴露于聚合β-淀粉样蛋白（阿尔茨海默病的一个标志）中，可导致小鼠中这些细胞氧化磷酸化和糖酵解的破坏。在这两种情况中，在小鼠模型里，增强小胶质细胞代谢可导致较轻的阿尔茨海默病。
在脓毒病(一种由感染引起的过度炎症引起的疾病)中，PGE2水平也会升高，并经常出现长期认知障碍。在脓毒病中巨噬细胞进入一种被称为免疫瘫痪的状态，这种状态以抑制氧化磷酸化和糖酵解为特征。因此，在败血症、衰老和神经退行性疾病期间巨噬细胞的功能关闭可能分别是对过度或慢性免疫刺激的反应。从进化的角度来看，这种适应将是有益的，因为它可以保护机体免受可能导致组织损伤的过度活跃的免疫反应。然而，在机体衰老的背景下，巨噬细胞的功能关闭似乎容易导致大脑功能障碍甚至退化。巨噬细胞免疫状态在这些不同条件下是否确实相似还有待研究。
Minhas和同事研究的另一个有趣发现是，即使当EP2抑制被限于衰老小鼠大脑外围(使用一种不能进入大脑的物质)时，脑部炎症同样被逆转，认知功能也恢复了。这证实了之前的发现，即大脑外产生的免疫信号可以影响小胶质细胞的功能，并且刺激大脑外的免疫细胞可以部分恢复脓毒症后外周巨噬细胞的代谢和功能，并在阿尔茨海默病小鼠模型中的小胶质细胞的代谢和功能也被恢复了。因此，越来越多的证据表明，在小鼠中，巨噬细胞即使在疾病和衰老期间仍能对免疫刺激做出反应。
接下来的挑战将是证明这种巨噬细胞的可塑性在相当长的人类寿命的末期也能被保留，及PGE2-EP2通路与人类大脑衰老和疾病是相关的。此外，在衰老的动物中诱导最初的小胶质细胞功能关闭或恢复小胶质细胞功能到年轻状态的免疫信号仍然未知。Minhas和他的同事的发现可能会导致抗击一系列疾病的治疗方法。
参考资料：
Nature 590, 44-45 (2021) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00063-6
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