鹰谷靶点 | FDA批准首个乳腺癌CDK4/6抗耐药分子进入临床
在全球范围内，乳腺癌是最常见的癌症之一，并且是女性因癌症死亡的主要原因。在中国，乳腺癌在实体瘤类型中排名第四，每年新增病例超过40万[1]。HER2-、HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌类型。
在乳腺癌中，通过细胞周期蛋白D/CDK/pRB途径调节细胞周期的紊乱是常见的，这为针对细胞周期调控机制的药物的开发提供了支持，如细胞周期依赖蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的抑制剂[2,3]。到目前为止，已有3种CDK4/6抑制剂被FDA批准用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子的前/围绝经期或绝经后妇女受体2 阴性（HER2-）的晚期转移性乳腺癌。这些药物在改善临床结果方面有一定效果，但固有或获得性耐药的发展可能会限制这些治疗的疗效。因此CDK4/6是目前癌症靶向药的研究新兴热点之一，且目前研究主要集中在CDK4/6抑制的敏感性/耐药性的机制和旨在改善临床结果的新的治疗策略。
此前，锐格医药，一家处于临床阶段的生物技术公司，宣布其自主研发的新一代小分子抗肿瘤靶向抑制剂RGT-419B获得美国食品药品监督管理局 （FDA）的授权，继续进行I期临床研发计划（IND：NCT05304962）。今年，锐格医药宣布其完成RGT-419B 的I期临床试验首例患者给药。RGT-419B预计将提高目前已批准的 CDK4/6 抑制剂的安全性和抗药性，这些抑制剂与基于内分泌的疗法联合用于治疗HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌。
CDK4/6的作用及致病机制
CDK4/6是细胞周期调控的主要驱动因子，在多种恶性肿瘤的发生发展中起关键作用。在四个细胞周期中-G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成）、G2期（有丝分裂前期）和M期（有丝分裂前期）-细胞周期蛋白D-CDK4/6-视网膜母细胞瘤基因（Cyclin D-CDK4/6-Rb）信号通路主要负责调节G1-S转换[4]。CDK4和CDK6有71%的氨基酸同源性，都可以与细胞周期蛋白D1/2/3结合。
在有丝分裂信号的诱导下，细胞周期蛋白D与CDK4/6结合，促进RB的磷酸化，从而将转录因子E2F从RB-E2F复合体中分离出来，使细胞进入S期，启动DNA复制。细胞周期蛋白DCDK4/6-Rb通路的变化在许多肿瘤的发生过程中被观察到，如乳腺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌和血液系统肿瘤。基因扩增、基因突变以及细胞周期蛋白D、CDK4和CDK6上下游调控因子的异常均可导致细胞周期蛋白DCDK4/6-Rb途径的异常激活[5]。CDK4/6在细胞周期中的核心调控作用说明了它在恶性肿瘤治疗中的重要作用。
图1 CDK4/6在细胞周期中的作用
CDK4/6抑制剂的作用机制
信号通路如MAPK、PI3K和ER的激活，通过促进复杂的细胞周期蛋白D-CDK4/6的形成，选择性地磷酸化和失活pRb蛋白，从而调节细胞周期的进程。Rb蛋白限制了许多E2F靶基因的表达，这些基因参与了细胞周期进程、DNA复制和有丝分裂进程[6]。CDK4/6抑制剂（Palbociclib、riociclib和abemaciclib）选择性地抑制CDK4/6介导的下游Rb的磷酸化，导致细胞周期停滞在G0/G1期。联合治疗策略主要集中在对CDK4/6和上游信号通路的双重阻断，主要由ER、MAPK通路和PI3K/AKT/mTOR通路介导[7]。
细胞周期蛋白D的表达增加导致Rb的持续磷酸化，导致乳腺癌细胞的持续增殖；阻断CDK4/6对乳腺癌细胞具有致死作用。此外，还有研究证实，Palbociclib联合他莫昔芬在体外对内分泌抵抗雌激素受体阳性的乳腺癌细胞系增敏[8]。
图2 CDK4/6抑制剂的作用机制
CDK4/6抑制剂的耐药机制
尽管CDK4/6抑制剂对HR阳性乳腺癌患者的疾病控制提供了极大的改善成效，但并不是在所有患者身上都能有效的。并且CDK4/6抑制剂存在大多数的癌症患者在使用后出现获得性耐药的情况。CDK4/6抑制剂的耐药机制可分为细胞周期特异性耐药与细胞周期非特异性耐药。
现有研究表明CDK4/6抑制剂的耐药机制主要包括持续的G1-S期细胞周期蛋白表达和其他旁路信号介导的早期和晚期适应等多种情况。此外，还存在细胞周期非特异性耐药机制，包括Ras-MEK-ERK 通路、PI3K-Akt-mTOR 通路、受体酪氨酸激酶 (RTK) 通路、RB缺失、p16过表达等，都可能导致对CDK4/6抑制剂的固有或获得性耐药[9]。
图3 细胞质级联反应涉及对 CDK4/6 抑制剂的耐药性（橙）和靶向治疗以抵消它们（红）
RGT-419B的I期临床试验
RGT-419B 是新一代CDK2/4/6小分子抑制剂，具有优化的激酶活性谱。RGT-419B 已证明单药活性，在细胞模型实验中，与abemaciclib和palbociclib相比，对ER+肿瘤细胞生长的抑制更大。在对目前批准的CDK4/6抑制剂具有获得性耐药性的ER+乳腺癌细胞中，RGT-419B已证明可完全抑制癌细胞增殖。在这些实验中，当与选择性雌激素受体降解剂或 PI3K 信号通路抑制剂联合使用时，RGT-419B的肿瘤细胞抑制作用得到进一步增强。
图4 RGT-419B靶向针对当前 CDK4/6 疗法的耐药性
CDK4/6抑制剂的临床研究及前景
目前，全球共批准四款CDK4/6抑制剂，即辉瑞的Palbociclib（Ibrance，哌柏西利）、诺华的Ribociclib（Kisqali，瑞波西利）、礼来的Abemaciclib（Verzenio，阿贝西利）及G1 Therapeutics的Trilaciclib（Cosela），国内目前已获批的CDK4/6抑制剂为哌柏西利和阿贝西利。
表1 乳腺癌中CDK4/6抑制剂的临床研究
目前，也有多款CDK4/6抑制剂处于临床试验阶段，其中，江苏恒瑞医药的SHR6390处于临床III期，领跑国内的CDK4/6赛道。此外，倍而达药业BPI-1178、安进公司AMG-925等药企都在CDK4/6领域进行布局，都处于I/II期阶段。
总结
CDK4/6抑制剂单独或联合内分泌治疗对HR+/HER﹣乳腺癌患者带来了巨大的临床益处。CDK4/6基因与经典肿瘤信号通路中的关键基因的广泛交联会产生协同或拮抗作用，为其联合治疗提供了理论依据。
CDK4/6抑制剂具有成为广谱抗肿瘤药物的巨大潜力，有望成为肿瘤精确治疗的新策略。未来的研究应侧重于探索预测CDK4/6抑制剂疗效的生物标志物，并筛选敏感人群。同时，CDK4/6抑制剂耐药在治疗过程中不可避免地发生，在对抗CDK4/6抑制剂耐药性方面仍有很长的路要走。因此，需要更多的大规模前瞻性临床试验来验证CDK4/6抑制剂在更多的癌症类型和更多的联合模型中的疗效，且需要进一步探索耐药机制及针对耐药的靶向药物。
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