青少年重度抑郁的动态功能连接:与严重程度和症状维度的关系

**背景：**空间功能连接组是一种新颖的数学模型，旨在从静息态功能磁共振成像数据中捕捉大脑功能组织的动态特征。动态功能连通性的测量已经从这个模型发展出来，以量化大脑在不同的空间和时间尺度上的动态自我重构。本研究检测了两种时空动态功能连接量化是否与青春期晚发性重性抑郁障碍(AO-MDD)有关，并用蒙哥马利Åsberg抑郁量表测量抑郁和症状严重程度。
方法：35例AO-MDD患者(21例6岁)和53例年龄和性别匹配的健康青年参与者(20例3岁)进行3T结构和静息状态功能性磁共振成像。这里的连接组由7个个性化的功能网络组成，这些网络沿着132个时间重叠窗口显示，每个窗口显示110秒的大脑静息活动。
结果：根据体素分析，AO-MDD患者双侧前额叶皮层的五个功能网络(包括边缘网络、默认模式网络和额顶叶网络)的时间变异性显著降低。此外，边缘网络似乎特别参与了这个样本，并与蒙哥马利Åsberg抑郁评定量表分数相关联，它的渐进动态不灵活性与悲伤有关。默认网络和额顶叶网络动力学分别与消极思想和神经营养症状成比例。
结论：这种三重网络的不平衡可能会导致时空整合的延迟，而跨个体症状的变异性可能是网络特异性的。因此，本研究支持脑网络动力学是AO-MDD患者症状异质性的基础。

1.简介
重性抑郁障碍(MDD)是一种流行的慢性偶发性复发性障碍，主要表现为深刻的悲伤和快感缺乏、易怒、优柔寡断和复发性自杀意念，与睡眠和饮食障碍、身体疲劳和共病焦虑症状相关。首次MDD发作通常发生在成年之前，青少年期发作的MDD (AO-MDD)患者在整个生命周期中更有可能经历加重的复发发作和较差的社会和职业功能。使用静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)进行的无任务神经成像研究表明，MDD源于涉及情绪处理和调节的神经回路中自发大脑活动的异常同步。尽管它们的神经行为机制仍不确定，但它们可以反映出青少年的发展变化，这些变化可能会导致抑郁风险在成年后持续存在。

同步异常通常使用功能连接(FC)方法进行量化，其表现为前默认网络(DMN)和额顶叶网络(FPN)的FC中断，而边缘网络内的膝下扣带回的FC增强，在药物治疗后可以进一步恢复正常。因此，许多研究已经采用了这种基于网络的方法，从疾病严重程度、定性症状和药物或心理治疗干预方面来调查FC作为MDD内源性影像学生物标志物的价值。

综上所述，这些发现促进了影像生物标志物的发展，以支持精神病诊断和解释MDD症状学。然而，通常采用的FC方法假设静态脑网络的配置，平均扫描时间。这一假设可能会影响FC对MDD病理的敏感性，导致不一致或不可比较的结果，从而抑制FC在rs-fMRI中的临床应用。功能连接组方法表明，大脑FC是动态的，因为其固有的神经组织包括静止和非静止事件。该方法揭示了几个静息状态的大脑网络在不同的离散的、周期性的、时空配置中切换，在健康受试者中一致。这种动态FC (dFC)方法假设，在休息期间，这些时空配置会反映跨大脑网络的动态交互，以支持内部导向认知。因此，dFC可能有助于评估内在的脑功能组织、神经-行为关系，以及MDD中它们的改变。

在这项动态rs-fMRI研究中，我们探索年轻AO-MDD患者功能连接组的时间演变的研究，并通过临床评分蒙哥马利抑郁量表(Montgomery depression Rating Scale, MADRS)评估其与抑郁严重程度的线性关系。此外，我们还研究了症状水平上的动态神经-行为协变，选择了一个多因素层次MADRS模型来进一步研究dFC和MDD症状维度之间的关系。为了最大限度地提高MADRS的敏感性，我们定义了一个年轻患者的临床样本，也包括不同疾病阶段和治疗过程中的未成年人。为了减弱由于样本可变性导致的潜在dFC偏差，我们使用了一个空间连接组模型，该模型利用群体独立成分分析(ICA)为任何静息状态功能网络生成时间分辨的个体耦合映射。

2. 方法简述
2.1 被试
35例AO-MDD患者和53名健康参与者参与了研究。扫描前由经验丰富的研究性精神病学家(J-LM, EA)使用MADRS (RRID:SCR_003690)评估抑郁严重程度。根据迷你国际神经精神病学访谈标准，健康的参与者没有经历过任何过去或现在的MDD发作。

2.2 数据采集和预处理
在法国巴黎Cerveau研究所神经成像研究中心，参与者使用3T MR西门子Prisma(西门子医疗)进行了45分钟的神经成像。特别是，所有参与者都经历了初始磁化准备的快速采集梯度-回波体积采集。MR采集包括闭眼静息状态血氧水平依赖回波平面成像(BOLD-EPI)来成像大脑功能。参与者被要求在扫描期间尽可能保持静止，并放松。研究人员安抚了他们，并建议他们在接受rs-fMRI检查时不要睡着。

用AFNI (RRID:SCR_005927)和FSL (RRID:SCR_002823)进行神经影像学处理。图像预处理步骤在之前的文章中有描述。为了清晰起见，将t1加权磁化制备的快速采集梯度回波和BOLD-EPI功能图像在原空间进行对齐和预处理。在FSL中实现了刚体头部运动校正。对6个位移时间过程、它们的导数、平均区域白质和脑脊液进行多重回归，对BOLD-EPI数据进行有效的运动和生理去噪。在混合回归后，AFNI的3dDespike被附加用于解释微运动。平移量超过1.5 mm或旋转量超过1.25 mm的受试者被排除在研究之外。为了总结每个参与者的头部运动情况，测量了平均帧间位移(FD)。预处理后，单个BOLD-EPI数据使用12自由度仿射变换线性归一化到2毫米各向同性蒙特利尔神经学研究所模板。

2.3 组水平功能网络定征
利用群ICA算法将功能成像数据分解为群功能网络，并在MELODIC中实现。在对受试者(n = 88)的BOLD-EPI预处理功能数据进行时间拼接之前，将ICA分解为20个空间和时间分量。为了排除与生理、运动和扫描仪噪声伪影相关的成分，将每个随机成分与7个外部模板(45个)进行空间比较，即DMN、FPN、边缘和突出网络、背侧注意网络以及视觉和感觉运动网络。根据每个模板内和模板外正z分数的最高和最低程度定义，七个最佳匹配的成分最终被保留。这种数据驱动的方法使我们能够识别整个队列中的常见功能网络，利用时间级联来最大化每个网络的时间方差的可检测性，同时补偿相对较短的扫描采集长度。

2.4 个体dFC网络定征
采用双回归方法，分两步重建个体功能网络。首先，将选择的成分回归到每个处理过的功能数据集，以确定每个个体的7个时间过程。其次，将个体时间进程回归到其处理后的功能数据集，最终表征每个个体的7张网络空间图。以下将这7张空间地图定义为静态FC网络。对于每个被试，使用7个时间过程来计算dFC网络。双回归的第一步返回616(88名受试者7个网络)时间过程，这些时间过程与头部运动位移进行去趋势和正交。随后，这些数据被用来计算每个受试者预处理的BOLD-EPI图像与每个网络的时间过程之间的体素时间耦合映射(即体素到网络的相关性)，通过皮尔逊相关性。

实现了滑动窗口方法(图1A)来计算dFC(即，随着时间的推移，可视化时间耦合映射中的空间重构)。每个窗口包含110秒的自发BOLD振荡(50次重复)，其长度超过了处理信号的最大波长;同时，滑动步长被确定为可用的最高时间分辨率(1个重复时间= 2.2 s)，以研究dFC的渐进演化，并为每个受试者和网络生成统计上大量的时间耦合图(n = 132)(图1B, top)。然后，利用两个连续时间耦合映射之间的L1范数距离(绝对差值之和)，体素计算空间dFC变异映射，然后将其求和，得到个体和网络的唯一图像。换句话说，该测量方法考虑了每个体素、网络和主体随时间的体素-网络耦合的空间变化(滑动窗口相关性)(图1C，顶部)。

图1 动态功能连通性计算

3. 结果
3.1 抑郁严重性
患者和对照组的人口学特征具有可比性。平均FD显示轻度头部运动，组间无差异。平均而言，MDD患者的MADRS总分反映了轻度至中度抑郁的总体严重程度。首发MDD患者和复发MDD患者的平均抑郁严重程度无统计学差异。经药物治疗的抑郁症患者平均抑郁严重程度与未经治疗的抑郁症患者差异有统计学意义。

3.2 AO-MDD的空间动力学变化
静态组ICA映射的自动选择成功地识别了所有七个有助于内在功能连接组的规范网络(图2)。在多个网络中，与健康对照组相比，AO-MDD的前额皮质区域的空间dFC变化总体上减少(图3)。在所有dFC网络中，侧前额叶皮层(lPFC)和额中回的空间dFC变化减弱，而DMN、边缘网络和显著网络也涉及腹内侧PFC区域，如眶额叶皮层(OFC)。视觉和躯体运动网络动力学不受该障碍的影响，因此被排除在进一步检查之外。

图2 本研究对群体功能网络进行了探讨

图3 网络内动态功能连接(dFC)变异性图与重度抑郁障碍(MDD)诊断效果。
边缘网络和DMN的空间dFC变化也与患者的总和亚维度MADRS评分呈反向关系，消极思想与DMN动态有关。相反，悲伤分别与膝下核的边缘网络和DMN动态呈正相关。静态FC忽略了这些网络的临床相关性，而静态FC突出了FPN的显著参与。

3.3 时空dFC变化及其与症状学的关系
所有剩余的rs-fMRI网络定义了dFC时空变化，但平均dFC变化作为MDD诊断的函数仅在边缘网络的重复耦合重构中发现具有统计学意义的差异(图4)。这些重构涉及负耦合区域，它们调节跨多个动态状态的转换。在这一网络中，负网络耦合下的时空dFC变化沿患者总MADRS评分显著扩展。当考虑MADRS维度时，只有边缘网络表现出dFC时空变化与悲伤维度之间的显著关联。这些转换意味着向正向动态耦合的强烈转变，表明网络过度招募(图4)。

图4 主要时空动态功能连通性(dFC)转换结果
在DMN中，dFC时空转换与负性思维显著相关。这包括在网络负耦合期间重复重构和最小变化模式。随着植物神经系统症状的增加，FPN中反复出现的空间重构显著增加。在任何网络中，dFC时空变化与分离维度均无显著相关性，背侧注意网络和显著网络与AO-MDD无显著相关性。

4. 讨论
这项空间动态rs-fMRI研究探索了功能分散、空间分布的人类大脑网络的时间变化模式，以评估AO-MDD严重程度和症状异质性的时间演变。功能时间组使我们能够对ICA框架内获得的7个个性化网络的连续滑动窗口进行体素时间变化和时空变化量化。该方法发现：1)在AO-MDD中，PFC中相互连接的多个功能网络受到影响；2)边缘网络是最重要的受影响的回路，其动态特性与抑郁症的严重程度有关；3)跨个体症状的可变性与特定功能网络的变化有关。

如果早期功能性连接体应用显示精神分裂症等精神疾病的大脑动态增强，在这里他们显示MDD的年轻患者前额叶僵硬(即动态降低)。这与最近对未服药的MDD患者和成人双相情感障碍患者的功能性dFC研究一致，证实了额叶功能在这些疾病中的关键作用，并支持精神病学跨诊断模型的发展。据我们所知，之前没有关于AO-MDD的dFC研究:一个推测性的注意是，前额叶僵硬可能会导致青春期PFC成熟的改变，这种改变会持续到成年早期。

边缘网络和DMN在静息状态期间分层集成。边缘网络的OFC部分涉及处理与社会凝聚力相关的本能情绪、动机和从属行为，这些行为随后会被DMN通过ACC协调并整合到认知中。目前的研究结果符合MDD的理论模型，即自下而上的情感内容没有传递给认知自上而下的检查和控制。从一开始，MDD的生化扭曲就扰乱了这个内在的功能组织，诱导一些网络劫持对其他网络的控制。由于皮层下病理生理学，患者的时空dFC转变意味着功能连接组中更大的边缘隔离。与这个模型一致的是，我们的dFC定量显示边缘重构改变，这是与其他网络合并并通过ACC向皮质区域传递处理过的本能情绪所必需的。

本研究还评估了dFC作为MDD可能的成像终点。在不同的抑郁量表中，我们选择MADRS来衡量MDD的严重程度。我们的选择是由于该工具在临床实践中的广泛使用，作为一种临床评估工具来评估对治疗和抗抑郁药物迅速反应的症状的抑郁症严重程度。此外，还研究了四因素MADRS症状亚类与不同目标认知和情感症状之间的dFC关系。在边缘网络和颞下回和下顶叶的DMN中，空间dFC的变化与总MADRS评分(即抑郁严重程度)呈反向关系。这些区域在一些抑郁症患者的研究中有牵连。

5. 总结
总之，这是第一个使用rs-fMRI为AO-MDD患者的边缘网络、FPN和DMN之间的动态不平衡提供证据的功能性连接组研究。这种动态不平衡可能是静态FC方法无法检测到的症状可变性的基础。明显的边缘网络动态与悲伤和抑郁的严重程度有关，而DMN动态与消极思想有关。
参考文献：Dynamic Functional Connectivity in Adolescence-Onset Major Depression: Relationships With Severity and Symptom Dimensions

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