最新临床肿瘤学文献精选（2021.12.5-2021.12.11）

哌柏西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌的疗效并不优于单独内分泌治疗

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，75%的早期、非转移性乳腺癌患者可以治愈。早期乳腺癌最常见的亚型是激素受体阳性型，对于此类患者，手术及术后放化疗以及至少5年辅助内分泌治疗是标准治疗。尽管乳腺癌的生存期已有所改善，但仍有很多患者出现疾病复发。因此，需要寻找克服内分泌治疗耐药的新型治疗方案。

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂可改善晚期乳腺癌患者的预后。哌柏西利是一种口服CDK4/6抑制剂，获批用于治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌；但在激素受体阳性的早期乳腺癌辅助治疗中，哌柏西利联合内分泌治疗的治疗价值尚未得到证实。

2021年12月7日，J Clin Oncol杂志在线发表PALLAS试验结果[1]；该项试验旨在探索在激素受体阳性的早期乳腺癌患者中，与单独内分泌治疗相比，哌柏西利联合内分泌治疗能否改善预后。

这是一项前瞻性、多中心、随机开放标签的3期试验，纳入年龄≥18岁且组织学确诊的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者。患者1:1随机分配接受哌柏西利治疗2年联合标准辅助内分泌治疗或单独辅助内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，联合或不联合卵巢功能抑制，至少5年）。主要终点是无浸润性疾病生存率；次要终点是无浸润性乳腺癌生存率、远处无复发生存率、局部无复发生存率和总生存期。

2015年9月1日至2018年11月30日，2884例患者随机分配至哌柏西利联合内分泌治疗组，2877例患者分配至单独内分泌治疗组。中位随访时间为31个月。516例（9.0%）患者发生主要终点事件，其中哌柏西利联合内分泌治疗组253例（8.8%），单独内分泌治疗组263例（9.1%），两组结果相似（4年无浸润性疾病生存率分别为84.2% v 84.5%；HR，0.96；95% CI，0.81~1.14；P=0.65）。

两组的次要终点也没有差异：4年无浸润性乳腺癌生存率分别为85.4% vs. 86.0%；远处无复发生存率：86.2% vs. 87.8%；局部无复发生存率：96.8% vs. 95.4%；总生存率：93.8% vs. 95.2%。

安全性方面，哌柏西利联合内分泌治疗组和单独内分泌治疗组中分别有2826例（99.5%）患者和2604例（89.7%）患者出现至少1次不良事件；严重不良事件发生率分别为369 （13.0%）和 229（7.9%）。哌柏西利联合内分泌治疗组最常见的不良事件是中性粒细胞减少症（83.5%）、白细胞减少症（55.1%）和疲乏（41.0%），这在仅接受内分泌治疗的患者中不太常见（分别为5%、7.5%和19.3%）。哌柏西利联合内分泌治疗组中未观察到新的安全性信号。

PALLAS试验是规模最大的CDK4/6抑制剂辅助治疗乳腺癌的试验，最终分析结果显示在激素受体阳性的早期乳腺癌患者中，与单独内分泌辅助治疗相比，哌柏西利联合内分泌治疗并未改善患者结局。未来需要大规模转化性研究以明确哌柏西利在早期乳腺癌与转移性疾病中疗效不同的原因。

阿基仑赛

在复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中缓解率高且缓解持久，安全性可控

惰性非霍奇金淋巴瘤，如滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的临床病程具有异质性。标准一线治疗通常可以延长生存期，但是晚期惰性非霍奇金淋巴瘤会频繁复发。初次化学免疫治疗后24个月内出现进展的患者预后较差。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在侵袭性淋巴瘤患者中显示出临床获益。阿基仑赛是一种自体抗CD19 CAR T细胞疗法，此前在美国和欧盟已获批用于治疗两种及以上全身治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。既往阿基仑赛治疗难治性大B细胞淋巴瘤的研究中显示患者中位总生存期可达25.8个月，4年的总生存率为44%。

2021年12月8日，Lancet Oncol杂志在线发表ZUMA-5试验结果，该试验主要评估阿基仑赛在复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中的临床价值[2]。ZUMA-5是一项单臂、多中心、2期试验，纳入复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤）患者；这些患者曾接受两种或两种以上治疗方案（必须包括抗CD20单克隆抗体联合烷化剂治疗）。患者接受白细胞分离术及预处理化疗（在第-5、-4和-3天接受环磷酰胺，氟达拉滨），然后在第0天单次输注阿基仑赛（2×106个CAR T细胞/kg体重）。主要终点是独立评估委员会根据Lugano分类评估的总体缓解率（完全缓解和部分缓解）。

2017年6月20日至2020年7月16日，153例患者被纳入并接受了白细胞分离术，所有纳入患者均成功制备阿基仑赛。截至2020年9月14日，148例患者接受阿基仑赛输注（124 [84%]例滤泡性淋巴瘤患者和24 [16%]例边缘区淋巴瘤患者）。

主要分析的中位随访时间为17.5个月。在符合初步分析条件的104例患者中（其中84例为滤泡性淋巴瘤，20例为边缘区淋巴瘤），96例患者（92%；95% CI，85~97）出现总体客观缓解，77例（74%）最佳疗效为完全缓解。在84例滤泡性淋巴瘤患者中，79例患者（94%；95% CI，87~98）出现客观缓解，66例（79%）为完全缓解。在20例边缘区淋巴瘤患者中，17例患者（85%；95% CI，62~97）出现客观缓解，11例（55%）为完全缓解。104例患者的独立影像学评估的12个月疾病控制率、无进展生存率和总生存率分别为71.7%（95% CI，60.7~80.1）、73.7%（95% CI，63.3~81.6）和92.9%（95% CI，85.6~96.5）。

为了评估阿基仑赛疗效的持久性，研究者对中位随访23.3个月后的疗效进行了分析。在109例可评估的患者中，100例（92%；95% CI，85~96）出现总体缓解，其中滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤总体缓解率分别为94%与83%，另外，83例（76%）患者获得了完全缓解。

在数据截至时，109例患者中有64例（59%）维持缓解，其中83例获得完全缓解的患者中，61例（73%）仍处于缓解状态。4周时26例获得部分缓解的患者，13例后期获得完全缓解，其中12例（92%）在数据截至时仍维持缓解。

在接受治疗的所有148例患者中，147例（99%）患者发生了任何级别的治疗相关不良事件。128例（86%）患者发生了3级及以上不良事件（124例滤泡性淋巴瘤中的105例[85%]，24例边缘区淋巴瘤中的23例[96%]），最常见的是血细胞减少症（104例[70%]）和感染（26例[18%]）。

121例患者（82%）出现细胞因子释放综合征（124例滤泡性淋巴瘤中有97例[78%]，24例边缘区淋巴瘤中有24例[100%]）。10例（7%）患者出现3级及以上细胞因子释放综合征（124例滤泡性淋巴瘤中有8例[6%]，24例边缘区淋巴瘤中有2例[8%]）。对于细胞因子释放综合征的治疗，148名患者中有74名（50%）接受了托珠单抗治疗，27名（18%）患者接受了皮质类固醇治疗，8名（5%）患者接受了升压药治疗。

87例患者（59%）出现神经事件（124例滤泡性淋巴瘤中有70例[56%]，24例边缘区淋巴瘤中有17例[71%]）；3级或4级事件发生在28例（19%）患者中，19例（15%）为滤泡性淋巴瘤，9例（38%）为边缘区淋巴瘤。74名（50%）患者发生了严重不良事件（任何级别）。4例患者（3%）因不良事件死亡，其中1人被认为与治疗相关（多器官功能衰竭）。

ZUMA-5试验是首个评估CAR T细胞治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者的多中心临床试验，结果显示阿基仑赛在接受至少两种治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中可获得持久的临床收益，安全性可控。基于该研究，美国于2021年3月5日批准阿基仑赛用于治疗接受至少两种全身疗法后复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成人患者。

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