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突变分类及定义

一、肿瘤基因组数据分析情况概述

a. 基因分析工具（DKFZ、Sanger、Mutect）分析单核苷酸变异（Single-nucleotide variant，SNV，参考SNP）的精准度和敏感度评分（F₁，越高越好）

b. 基因分析工具分析插入、缺失变异(insertion and deletion，Indels)的F₁

c. 核心算法（DKFZ、Sanger、Mutect、two_plus、Logistic regression）分析SNV的准确度

d. 核心算法分析Indels的准确度

可以看到逻辑回归（Logistic regression）的表现比较好

二、肿瘤突变概况

a. 突变包括

遗传突变（Germline mutation，与体细胞突变：Somatic mutation对应）
体细胞拷贝数目变异(Somatic copy number alteration，SCNA [包括：拷贝数增加；插入、缺失变异insertion and deletion，Indels])
基因重排（Gene rearrangement，GR）
非编码区点突变（Non-coding point mutations）
编码区点突变（Coding point mutations），后两者与单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）有关

91%的肿瘤与其中一种及以上的基因变异有关

b. 胶质瘤（GBM）相关变异基因

胶质瘤主要变异分类为抑癌基因的点突变及基因缺失、癌基因的扩增（MYC）、及基因融合（TERT）
TP53的编码区点突变及TP53基因缺失
CDKN2A的编码区点突变及CDKN2A基因缺失
CDKN2B的基因缺失
PTEN的编码区点突变及PTEN基因缺失
PIK3CA的编码区点突变
RB1的编码区点突变及RB1基因缺失
NF1（NF-κB相关基因）的编码区点突变及NF1基因缺失
PBRM1的编码区点突变及PBRM1基因缺失
ATM的编码区点突变及ATM基因缺失
MYC的基因扩增及点突变
TERT，端粒酶基因的基因融合

c. 常见的抑癌基因变异为

TP53等位基因 缺失变异/点突变
CDKN2A等位基因 缺失变异/缺失变异，缺失变异/点突变
CDKN2B等位基因 缺失变异/缺失变异
PTEN等位基因 缺失变异/缺失变异，缺失变异/点突变
PIK3CA -
RB1等位基因 缺失变异/缺失变异，缺失变异/点突变，缺失变异/基因重排
NF1等位基因 缺失变异/缺失变异，缺失变异/点突变，缺失变异/基因重排
PBRM1等位基因 缺失变异/点突变
ATM等位基因 缺失变异/点突变，缺失变异/点突变（遗传突变）

三、不含有（未检测到）突变的肿瘤概况

a. 当前样本中未发现GBM不存在突变的情况，但有3个髓母细胞瘤（Medulloblastoma and variants，Medullo）样本未发现基因突变

b. 检测无基因（各个肿瘤）突变的敏感度（SEN），检测Medullo无突变的SEN ≈ 1

c. 检测出TERT基因的SEN，检测出Medullo TERT基因的SEN分布在0~1

d. Medullo 1-22号染色体中显著性突变位于2、3、5、8、10、16、17号基因

q值统计学意义参考 错误发现率（FDR，false discovery rate)(https://baike.baidu.com/item/FDR/16312044?fr=aladdin)

e. 举例说明了肾脏嫌色细胞癌（chRCC）和胰腺内分泌肿瘤（Endocrine）全基因组中基因插入和缺失突变情况

四、集群突变（涉及染色体的大规模突变）概况

包括三种：相近位置出现大规模置换突变（Kataegis），复杂的基因重组（Chromoplexy），染色体碎裂(Chromothripsis)

a. GBM中约50%的Kataegis与APOBEC3蛋白介导的染色体结构变异（Structural variation，SV）有关；而Chromoplexy发生率较小（以染色体平衡易位，Balanced translocation为主）；Chromothripsis发生率约70%，主要包括多染色体碎裂及基因扩增（Amplifications）为主

b. Kataegis发生的位点，基因置换移动距离和涉及的基因

c. Chromoplexy发生的位点，基因置换移动距离和涉及的基因

d. Chromothripsis时基因重排（获得/丢失）数（灰色曲线），基因扩增数（蓝色曲线）和纯合子丢失（Homozygously deleted）数（紫色曲线）；以及23条上染色体基因断点距离

GBM相关基因：
TERT基因扩增 n = 22
EGFR基因扩增 n = 9
CDKN2A纯合子丢失 n = 15
RB1基因获得/丢失 n = 7
NF1基因扩增 n = 11

五、集群突变发生的时间和程度

a. 在GBM中发生率 Kataegis > Chromothripsis > Chromoplexy ; clonal和subclonal结构的比率相仿（这两个概念参考）； Kataegis 和Chromothripsis在GBM发生的早期和晚期没有差异，而GBM早期会出现Chromoplexy

b. 三个黑色素瘤样本的5号染色体（蓝色竖线是TERT基因的位置）和11号染色体（CCND1）的例子：其中标明了染色体易位（黑色竖线），缺失突变（紫色弧线），重复突变（棕色弧线），尾对尾反转（青色弧线），头对头反转（绿色弧线）；等位基因中突变基因所占比例（VAF）几乎都在50%左右

六、体细胞突变导致的遗传突变(遗传变异)概述

a. 最小等位基因频率>5%的遗传突变与体细胞APOBEC3B(载脂蛋白 B mRNA 编辑酶催化多肽，参考APOBEC3)的相关性（注意genome-wide significance 选取的P值小于5×10^-8，而不是常规的5×10^-2 = 0.05）

b. BRCA1基因相关的前列腺癌情况，轮状图自外向内分别是（1）染色体带（2）≤10 mb的染色体结构突变（SV）位置（3）拷贝数0-6的变化（4）＞10 mb的染色体内（缺失、重复、倒位）、染色体间（易位）结构突变；右侧最下图显示发生在2号染色体上的2.2kb的串联重复（黄色箭头），合并了一段来自5号染色体的倒位易位（逆序插入）基因（蓝色箭头）；其上方两行显示了基因断裂位点及位点附近的短序列

c. 低频遗传变异（最小等位基因频率<0.5%）与CpG突变的关系

d. 遗传突变所在染色体位点、类型

七、端粒酶序列（包括ATRX，DAXX，RB1，TERT）的概况

a. 端粒酶序列的聚类分析（圆形为正常组织，三角形为肿瘤组织），四分类方法可以显著的区分肿瘤和正常组织

b. 四分类在不同肿瘤中的分布，其中GBM以Cluster 4（约90%）为主，以及Cluster 2（约10%）

c. 四分类包括：

Cluster 1：以ATRX的结构突变，RB1的结构突变+基因缺失为主
Cluster 2：以ATRX的基因缺失，DAXX的基因缺失为主
Cluster 3：TERT单核苷酸突变
Cluster 4：以以ATRX的单核苷酸突变+结构突变，RB1的结构突变+基因缺失，TERT单核苷酸突变+结构突变为主

d. CNS-髓母细胞瘤以TERT基因启动子（promotor）点突变为主

----------------------------------------------------------------------------------华丽的分割---------------------------------------------------------------------------------------

附图 1、工作流程

附图 2、核心算法除DKFZ、Sanger、Mutect等，常用的还有逻辑回归、决策树、随机森林和SVM

附图 3、体细胞突变类型

CNS-GBM：单核苷酸突变SNV数量级在10⁴，插入缺失突变在10² - 10³，结构突变在10 - 100，倒位易位在1 - 10

附图四、驱动突变（driver mutations，参考驱动基因）概况

A. 总体看所有肿瘤均存在驱动突变，CNS-GBM 90%以上的病例存在驱动突变

B. 发现驱动突变的敏感性（SEN），CNS-GBM 的 SEN 约 100%

C. 髓母细胞瘤各亚型中SETD2（组蛋白甲基化转移酶）基因的四个亚型分布情况

附图五、集群突变（Kataegis，Chromothripsis，Chromoplexy）举例

A. 甲状腺癌Chromoplexy，2、7、8号染色体的断裂位点

B. 胰腺癌Kataegis，集群式的点突变

C. 黑色素瘤Chromothripsis，1号染色体易位、缺失、扩增、尾尾易位、头头易位突变

附图六、集群突变Kataegis的分类

附图七、总体样本集群突变Chromothripsis相关因素及相关驱动突变概况

附图八、单个样本集群突变Chromothripsis相关因素及相关驱动突变举例

附图九、续附图八

附图十、常见的遗传突变与体细胞与便联系概况

附图十一、少见的遗传突变与体细胞与便联系概况

附图十二、遗传突变MEI集概况

附图十三、端粒酶突变分类及概况

END

一、肿瘤全基因组分析概况（Pan-cancer analysis of whole genomes，PCAWG）相关推荐

四、肿瘤全基因组学体细胞点突变特征（The repertoire of mutational signatures in human cancer）
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