长期吸烟的人，该注意了！百趣代谢组学协助研究发现，香烟烟雾会导致肠道微生物群失调，引发结直肠癌！

说到致癌，人人都会恐惧，在我们的日常生活中，很多不好的习惯会导致癌症的发生，比如说——吸烟，那么吸烟真的致癌吗？关于吸烟致癌你知道多少呢？

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香烟的烟雾中含有大量的有害物质，吸入人体后会对人体造成诸多的伤害，比如吸烟会增加患肺癌的风险，约80%的原发性肺癌可归因于吸烟，除此之外，吸烟还会增加其他不直接接触香烟烟雾的器官患癌症的风险。已有研究表明，吸烟与人结直肠癌(CRC) 发病率和死亡率显著相关，且来自CRC患者的肠道微生物可促进受体小鼠的结直肠肿瘤形成。然而，吸烟促进结直肠癌发生和进展的机制尚不清楚，且肠道微生物群的改变是否代表吸烟与CRC之间的联系仍不明确。百趣生物代谢组学协助香港中文大学于君教授团队在Gut（IF=31.793）上发表了题为"Cigarettesmoke promotes colorectal cancer through modulation of gut microbiota andrelated metabolites"的论文，百趣代谢组学为本研究提供了LC-MS非靶代谢组+胆汁酸靶标检测分析服务。

研究结果

1. 香烟烟雾促进小鼠结直肠癌的发生

为了研究吸烟对结直肠肿瘤形成的影响，本文使用氧化偶氮甲烷(AOM)对C57BL/6小鼠进行28天香烟烟雾暴露处理(2h/d，图1A)。与无烟对照组小鼠相比，暴露于香烟烟雾小鼠的结直肠肿瘤数量和大小显著增加(图1B)、发病率增加 (图1D)、结直肠上皮细胞的增殖升高(图1E-F)。

图1. 香烟烟雾增加小鼠结直肠癌致癌性

2. 香烟烟雾改变小鼠肠道微生物群的组成和微生物的相互作用

采用16S测序排除笼子效应对本实验小鼠肠道微生物群落的影响后，宏基因组测序确定香烟烟雾暴露诱导的肠道微生物群潜在变化。与无烟对照组小鼠相比，暴露于香烟烟雾的小鼠α多样性更低(图2A)。β多样性结果显示，暴露于烟雾的小鼠与对照组小鼠的肠道微生物群聚类有显著差异 (图2B)。20种肠道菌发生了显著变化，其中E.lenta显著富集，肠道有益菌减少(图2C-D)。微生物之间的互作可能会影响疾病的发展，对不同处理组的不同丰度细菌间相互作用的生态网络图进行分析，发现富集的E.lenta与下降的肠道有益菌之间存在拮抗关系(图2E )。

图2. 香烟烟雾对小鼠肠道菌群的调节

3. 香烟烟雾改变粪便中肠道微生物相关代谢物

对小鼠粪便代谢组学进行分析，非靶代谢组学结果显示香烟烟雾暴露小鼠的代谢特征与无烟小鼠显著不同 (图3A-B)。差异代谢物主要富集途径为胆汁酸生物合成途径，胆汁酸靶标验证结果显示促癌的牛磺去氧胆酸（TDCA）在香烟烟雾暴露小鼠中含量显著增加（图3C-D）。微生物和代谢物的相关性分析显示，E.lenta的丰度与粪便中TDCA浓度呈正相关（图3E-F）。这些结果表明，肠道微生物的生态失调和代谢产物的改变可能共同作用于结直肠癌的形成。

图3. 香烟烟雾改变粪便中肠道微生物相关代谢物

4. 香烟烟雾损害肠道屏障功能、增强结直肠上皮中致癌信号传导及促炎信号基因的表达

通过对结直肠紧密连接蛋白表达水平及血清脂多糖(LPS)水平的测定，发现香烟烟雾暴露导致紧密连接蛋白claudin-3和ZO-1水平显著降低，血清LPS显著升高，这一结果反应香烟烟雾导致肠道屏障功能受损（图4）。

图4. 香烟烟雾损害肠道屏障功能

进一步的分子水平研究结果显示，香烟烟雾暴露诱导MAPK/ERK途径中关键介质蛋白ERK1/2磷酸化水平升高，激活MAPK/ERK信号通路，促进结直肠肿瘤形成（图5A-C）。此外，香烟烟雾暴露还诱导白介素17(IL-17)和肿瘤坏死因子(TNF)等信号通路的改变，引起促炎性因子表达量增加和抗炎性因子表达下降，促进结直肠癌形成中的炎症（图5D-F）。

图5. 香烟烟雾增强致癌的MAPK/ERK通路和促炎通路在结直肠上皮中的

5. 无菌小鼠粪便微生物移植再现常规小鼠模型中肠道微生物群变化

为了证实香烟烟雾改变肠道菌群在结直肠癌形成中的直接作用，本研究在无菌小鼠中进行了粪便微生物群移植(图6A)。无菌小鼠宏基基因组测序结果与常规小鼠测序结果相似，与喂食来自无烟小鼠粪便的无菌小鼠(GF-AOM)相比，喂食香烟烟雾暴露小鼠粪便的无菌小鼠(GF-AOMS)的α多样性显著降低，且β多样性分析显示粪便移植后的两组无菌小鼠之间肠道微生物群的显著分离，E.lenta显著富集，肠道有益菌减少(图6B-E)。TDCA在GF-AOMS小鼠粪便中的含量显著升高(图6H)。此外，对两个小鼠模型进行的分析，结果表明与供体小鼠相比，无菌小鼠的粪便移植后生态网络模块更保守(图6G)。

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图6. 烟雾暴露的普通小鼠粪便微生物群移植后无菌小鼠肠道微生物群

6. 香烟烟雾暴露改变肠道微生物群对无菌小鼠造成影响

与GF-AOM组相比，GF-AOMS组小鼠结直肠上皮细胞增殖明显增加（图7A-B）。香烟烟雾改变的微生物群还影响着无菌小鼠的肠道屏障功能，GF-AOMS组小鼠的紧密连接蛋白表达量下降、LPS水平增加，肠道屏障功能受损（图7C-E）。这一结果与常规小鼠模型结果一致，表明香烟烟雾引起的微生物群和代谢物的改变会损害肠道屏障功能，可能进一步促进肿瘤形成。进一步的分子水平研究发现了与常规小鼠模型一致的结果：香烟烟雾改变的微生物群诱导TNF和IL-17信号传导和致癌性MAPK/ERK信号传导（图7F-K）。这些结果表明，香烟烟雾引起的肠道微生物群的改变有助于结直肠癌的发生。

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结论

本研究首次证明香烟烟雾通过诱导肠道微生物群生态失调来促进结直肠肿瘤形成。香烟烟雾诱导肠道微生物菌群失调改变了肠道代谢物并对肠道屏障功能造成损伤，激活结直肠上皮中致癌MAPK/ERK信号及促炎性IL-17和TNF信号通路，促进结直肠癌的发展（图8）。

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百趣生物为本研究提供了LC-MS非靶代谢组+胆汁酸靶标检测分析服务，定性定量准，构建物质标准曲线，提供物质的绝对含量；技术成熟稳定、分辨率高、选择性好；团队经验丰富，有专业的研发和数据分析团队。有兴趣采用LC-MS非靶代谢组+胆汁酸靶标检测进行样本检测分析的老师，欢迎垂询服务热线：400-664-9912。

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