作者：横阑空回胃

你们还记得历史书上古希腊战争里著名的“特洛伊木马计”吗？

简单地说，一只装着希腊军的巨大木马被敌军特洛伊城人兴高采烈拉进了希腊军久攻不下的特洛伊城，结果半夜希腊军杀出，撞开了城门，以起火为号，希腊军攻占了特洛伊城。

“特洛伊木马”也被称为“害人的礼物”。

讲这个典故是因为它和我们今天的主题文献有点关联。下面我们进行生硬的转折。

动脉粥样硬化是一种脂质驱动的炎性疾病，核心病理过程中很关键的是脂质，特别是ox-LDL启动和加剧的难以消退的炎症。炎症难以消融在于抗炎平衡的破坏，除了部分抗炎因子的不给力外，还有一种重要途径发生了障碍。

研究者(同下文团队)2016年发表在nature的研究^[1]显示人动脉粥样硬化斑块中 CD47的表达明显增加。

人冠状动脉粥样硬化斑块坏死核心显示CD47含量的增高。

动脉斑块中CD47异常高表达在血管凋亡细胞表面，作为抗吞噬 ‘don’t eat me’ 信号表面分子(类似免疫逃逸)，在与巨噬细胞上的受体结合后，能抑制其吞噬作用。

这表明动脉粥样硬化斑块中存在程序性细胞移除的缺陷，或者叫胞葬作用(efferocytosis)的缺陷，也就是巨噬细胞对于凋亡细胞的清除障碍，后者是程序性的细胞死亡，胞葬作用出现障碍后会加剧脂质池扩大和炎症激活的恶性循环，促进病变血管易损斑块的发展，在冠脉容易导致心肌梗死等急性事件。

因而，阻断CD47介导的胞葬作用的缺陷的通路有助于促进炎症消融，甚至逆转斑块。实验中，研究者发现抑制 CD47刺激胞葬作用和阻止动脉粥样硬化斑块的发展^[1]。

上图显示通过CD47在凋亡细胞上的不恰当表达导致CD47-SIRP相互作用，然后发生斑块进展，形成坏死核心^[2]。下游SHP1(一种磷酸酶)的激活介导了对吞噬作用的抑制。

今天我们分享的文献^[3]是关于逆转动脉粥样硬化斑块问题的一种新的治疗方法，利用的是单壁碳纳米管Single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) 搭载治疗化学药物靶向斑块巨噬细胞发挥作用，核心机理是CD47-SIRPα-SHP-1轴的抑制，对胞葬作用的恢复。

这种非肿瘤领域的靶向治疗是一种很好的思维，但手段比较高级，简而言之，就比较难。

研究背景

抗体介导的CD47阻断加速了某些健康组织的非靶向清除，包括Fc介导的脾脏中红细胞的清除。由此导致的贫血和氧载量降低可能加重动脉粥样硬化性疾病患者的缺血，从而限制了系统性使用促胞葬作用疗法的应用潜能。需要更精准和更安全的方法。

研究目的

评估单壁碳纳米管搭载药物方案SWNT-SHP1i对阻止动脉粥样硬化斑块进展的治疗作用。

研究方法

▶  研究药物系统：SWNT-PEG-Cy5.5-SHP1i=PEG功能化的单壁碳纳米管骨架(PEG有助于生物相容性，延长其在体时间；能在特定白细胞亚群Ly-6C^hi单核细胞(炎性单核细胞)内积聚)+Cy5.5(荧光探针用于体内追踪)+SHP1i(SHP1抑制剂，阻断CD47-SIRPα-SHP-1轴)

▶  细胞实验：小鼠(RAW264.7)和人(THP-1)巨噬细胞

▶  动物实验：apoE^-/-小鼠

▶  技术：流式、放射化学追踪、激光共聚焦、¹⁸F-FDG PET/CT、单细胞测序&动脉粥样硬化斑块启动和发展环节中，单核细胞的募集，最主要的是Ly-6C^hi单核细胞，很大程度分化成斑块内炎性巨噬，也就是靶细胞，由此来保证药物系统的靶向性。

结果

1、(细胞实验体外评估SWNT-SHP1i和巨噬细胞吞噬作用的表型联系)SWNT-SHP1i被巨噬细胞摄取并在体外增强对凋亡细胞的吞噬作用：>95%的巨噬细胞摄取、流式显示摄取了SWNT-SHP1i的巨噬吞噬作用增强。

2、(体内实验确认SWNTs的靶向性，建立发挥作用的基础)SWNTs在体内动脉粥样硬化病变中积聚，并长期积累斑块驻留吞噬细胞中。

3、(体内实验验证SWNTs对于病变血管动脉粥样硬化斑块的体内作用)SWNTs阻止动脉粥样硬化斑块的进展，并降低血管炎症。

4、(进一步从分子上说明抗炎效应)单细胞RNA测序揭示摄取SWNTs的巨噬细胞的抗炎特征：CD47-SIRPα阻断导致与抗原加工和呈递相关的基因表达增加，而与单核细胞趋化性、趋化因子信号传导和对促炎细胞因子的细胞反应相关的基因下调。

5、(评估安全性)促胞葬作用SWNTs在体内具有良好的安全性

结语▶  这篇文章提出了针对动脉粥样硬化斑块炎症消融中重要环节胞葬作用的一种靶向单壁碳纳米管搭载药物系统，并验证了其阻止动脉粥样硬化斑块进展的治疗作用，同时较先前方案具有更好的靶向性和安全性。为未来临床转化提供了指导。▶  研究思路上并不复杂。但在论证问题上使用多角度方法(流式+放射化学追踪+激光共聚焦)值得学习。在每一个环节上研究者都试图采用可视化、更直观的手段说明问题。这些都增强了研究的科学性。▶  关注治疗的靶向性、单细胞测序技术的使用等都提示着研究要注重研究对象的精准性。

对付动脉粥样硬化斑块里行为不端的巨噬细胞，我们就送它一份“害x的礼物”吧。

参考文献：1. Kojima, Y., et al., CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis. Nature, 2016. 536(7614): p. 86-90.2. Back, M., et al., Inflammation and its resolution in atherosclerosis: mediators and therapeutic opportunities. Nat Rev Cardiol, 2019. 16(7): p. 389-406.3. Flores, A.M., et al., Pro-efferocytic nanoparticles are specifically taken up by lesional macrophages and prevent atherosclerosis. Nature nanotechnology, 2020. 15(2): p. 154-161.

文字：横阑空回胃

图片：网络(侵删)

编辑：小黑屋编委会

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