MCE公司：Pfizer入局IDO1小分子抑制剂
自去年九月份中科院有机所以4.57亿美元的高价卖出一款IDO抑制剂后，这一靶点迅速走到了公众面前。事实上，各大药企对这一靶点的研究从未间断过，同样在17年，制药巨头辉瑞即利用改进的 IDO1 酶活性检测方法筛选得到了一种新型的IDO抑制剂
色氨酸是人体内的必需氨基酸，维持着细胞的增值和活化。其在体内的分解代谢途径主要包括5-羟色胺途径（约5%）和犬尿氨酸途径（约95%）。而犬尿氨酸代谢途径中第一步的限速酶是吲哚胺2，3-双加氧酶 (IDO) 和色氨酸2，3-双加氧酶 (TDO)，其中 IDO 家族包括 IDO1 和 IDO2。这三种酶首先将色氨酸的吲哚环氧化开环生成N-甲酰基犬尿氨酸，再通过犬尿氨酸甲酰胺酶转化为犬尿氨酸。而犬尿氨酸又可以通过多种途径进行代谢。研究表明，该途径的代谢异常与炎症/肿瘤 /阿尔兹海默症/亨廷顿症/精神分裂症等密切相关。
IDO1 作为犬尿氨酸代谢途径中的关键限速酶，在正常情况下，其表达水平受到严格的控制，而当机体受到炎症感染等刺激时，IDO1 在肿瘤浸润组织和肿瘤引流淋巴结中表达量大大增加，与肿瘤免疫耐受密切相关，近年来受到了极大的关注。
研究动态
Pfizer公司通过使用改进的 IDO1 酶活性检测方法，从178,000个种类多样的化合物中筛选得到一类结构新颖的 IDO1 抑制剂（化合物5），IC50为3.0 μM，且对hTDO-2 没有活性。该化合物分子量低，配体效率高，具有优秀的药代动力学性质。通过对化合物5进行进一步的结构优化，发现了化合物6 (PF06840003)，其IC50为0.15 μM。该化合物具有一个手性碳原子，其R构型化合物（6a）的IC50为0.12 μM，而S构型化合物（6b）的IC50为54 μM。由于该手性碳原子可以和邻位的羰基发生快速的差向异构化作用，因此临床上使用的均是外消旋体化合物（图1）。
化合物6 (PF-06840003) 与 IDO1 蛋白的晶体复合物显示其独特的作用方式（图2）。不同于其他大部分的 IDO1 抑制剂，该化合物并未与 IDO1 酶中的亚铁血红素中的铁离子结合。结构中的琥珀酰亚胺环与亚铁血红素平行，吲哚环深入到传统的疏水口袋（A口袋）中，分子中的四个杂原子全部与靶蛋白形成氢键作用，吲哚环中的 NH 与 Ser167 的侧链形成氢键，琥珀酰亚胺的 NH 与亚铁血红素中的羧基形成氢键，两个羰基分别与 Ala264、Thr379 主链上的 NH 形成氢键。除此之外，一些芳香性氨基酸 (Tyr126, Phe163, Phe164) 可以与吲哚环形成π−π相互作用。
采用更为灵敏的活性测试方法 (LC-MS/MS) 对化合物6和6a进行活性验证，结果如图3所示。两个化合物在人 IDO1 酶和犬 IDO1 酶中表现出相似的活性，而在小鼠 IDO1 酶中表现出相对较弱的活性。此外，采用宫颈癌细胞 (Hela cell) 和急性单核细胞白血病细胞 (THP1 cell) 对化合物6和6a进行细胞活性测试，两者均表现出良好的细胞活性。此外，较低的血浆蛋白结合率 (fu=0.45) 和优秀的药代动力学性质，使得化合物6在体内能够发挥较好的药理活性。
M君有话说：
自去年九月份中科院有机所以4.57亿美元的高价卖出一款IDO抑制剂，这一系列的产品迅速火爆了起来。辉瑞的这一款抑制剂，其不仅具有较好的体外活性，还具有优秀的体内药代动力学性质和体内活性。该化合物目前正在进行1期临床研究，用于治疗恶性胶质瘤。
参考文献：
[1] Crosignani, S. et al. Discovery of a Novel and Selective Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO-1) Inhibitor 3-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione (EOS200271/PF-06840003) and Its Characterization as a Potential Clinical Candidate. J. Med. Chem. 2017, 60, 9617-9629.
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