MCE | ATM 激酶活化变单体后的神奇开挂！
ATM (Ataxia-telangiectasia mutated proteins) 是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是 DNA 损伤应答 (DDR) 的关键调节因子。ATM 是位名副其实的“指挥官”，在 DNA 双链断裂 (DSB) 中，参与细胞周期检查点维护、DNA 损伤修复和端粒维护等，在调节细胞对 DNA 损伤的反应中发挥重要作用。ATM 的激活在阻碍肿瘤发生、代谢综合症和神经退行性疾病中起重要作用。
被激活后都变成单身
ATM 属于 PI3K 样蛋白激酶 (PIKKs) 家族，PIKKs 家族包括了几种和 DNA 修复和损伤信号相关的酶：ATM、ATR 和 DNA-PKcs。PIKKs 的四个蛋白质结构域是保守的，包括 FRAP-ATM-TRRAP 域 (FAT)、激酶结构域 (KD)、PIKK 调节结构域 (PRD) 和 FAT-C 末端结构域 (FATC)。
在生理条件下，ATM 通常作为同二聚体 (非活化状态) 主要存在细胞核中，被激活后，“相拥而眠”的 ATM 变为单体。 发生 DSB 后，异源三聚体 MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) 复合物与 dsDNA 末端结合，介导了 ATM 招募到 DSB 位点，这个过程中伴随着 ATMS1981p 位点自磷酸化和 ATM 单体化，ATM 与 MRN 复合物的 NBS1 组分结合，以及 ATM 的蛋白激酶活性和底物亲和力的增加。ATMS367p、ATMS1893p 和 ATMS2996p 这些位点的自磷酸化作用也有助于 ATM 的单体化，另外，其单体化还依赖于通过 KAT5/Tip60 组蛋白乙酰转移酶乙酰化 (Ac) 作用形成 ATMK3016ac。
图 1. ATM 的激活[3]
ATM 与 DSB 关系大揭秘
DNA 损伤引起特定的传感器蛋白与 ATM、ATR 和 DNA-PKcs 相互作用，从而导致这些蛋白激酶的激活并被募集到受损部位。
ATM 是 DSB 反应的主调节器，被 MRN 复合物完全激活后，原本静止的 ATM 变成一个“贪婪”的磷酸化机器。ATM 能磷酸化 700 多个底物蛋白上的丝氨酸/苏氨酸-谷氨酰胺基序 (S/T-Q motifs)。ATM 通过磷酸化下游多种蛋白，包括 p53、Chk2、BRCA1、 RPAp34、H2AX、SMC1、FANCD2、Rad17、Artemis 和 Nbs1 等，启动信号级联，参与细胞周期检查点控制、凋亡反应和 DNA 修复等。
图 2. DDR 级联反应和 ATM[7]
ATM 与细胞周期：是缘是劫？
通过电离辐射 (IR) 或其他手段诱导 DSBs 后，ATM 直接磷酸化 p53S15、CHK2T68 和 MDM2S395 三个蛋白参与 p53 功能和水平的调控，CHK2 激酶被 ATM 激活后，又反过来磷酸化 p53S20，这一磷酸化事件和 MDM2 的磷酸化可能都会抑制 MDM2 与 p53 的结合，导致 p53 蛋白水平的升高，p53 转录水平升高又诱导 p21 的表达抑制 CDK2，从而触发 G1/S 检查点，发生周期 G1 期阻滞。
被激活的 ATM 也磷酸化了 MRE11-RAD50-NBS1-BRCA1 复合体中的 NBS1，这条途径诱导了 S 期阻滞。此外，被 ATM 磷酸化并激活后的 CHK2 也可能通过磷酸化 BRCA1 或 NBS1 参与该通路。S 期检查点的调节很复杂，涉及多种途径。
图 3. ATM 在细胞周期检查点中的作用[5]
ATM 的激活还会触发 G2/M 检查点，诱导 G2 期的阻滞。ATM 磷酸化 CHK2、CHK2， CHK2 和 CHK2 再磷酸化各自的关键底物蛋白质磷酸酶 CDC25A 和 CDC25C，并抑制它们的功能，使 CDC25A 无法激活 CDK2 和促进 S 期的进程，而 CDC25C 无法激活 CDC2 和促进从 G2 进入有丝分裂的进程，从而造成 S 期或 G2 期阻滞。
一方面，ATM 的激活阻滞了细胞周期进程，并通过磷酸化多种底物来启动 DNA 修复。另一方面，如果 DNA 损伤无法修复，细胞将走向凋亡，以维持机体正常的生命进程。在癌症中抑制 ATM，使 ATM-CHK2 和 ATR-CHK1 途径失活，能诱导肿瘤细胞对放射疗法和化学疗法敏感。
ATM 被视为细胞对 DSB 响应的中央控制器，在多个功能领域发挥着至关重要的作用，靶向 ATM 的研究对抗癌药物的开发有着重大的意义。
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相关化合物 |
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CGK733 有效的 ATM/ATR 抑制剂，用于癌症研究。 |
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AZ32 口服可利用的，可穿透血脑屏障的 ATM 抑制剂，IC50 <6.2 nM。在细胞中抑制 ATM，IC50 为 0.31 μM。 |
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CP-466722 可逆的 ATM 抑制剂，IC50 值为 4.1 μM，对 PI3K，PIKKs 家族其他蛋白没有作用。 |
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Ro 90-7501 抑制 ATM 磷酸化和 DNA 修复。 |
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CCK8 Cell Counting Kit-8，简称CCK-8试剂盒或CCK8试剂盒，是一种基于WST-8而广泛应用于细胞活性和细胞毒性检测的快速、高灵敏度试剂盒。 |
缩写：
ATM: Ataxia-telangiectasia mutated proteins
A-T: Ataxia-telangiectasia
FAT domain: FRAP-ATM-TRRAP domain
KD: Kinase domain
PRD: PIKK-regulatory domain
FATC domain: FAT-C-terminal domain
IR: Ionizing radiation
DSB: Doublestrand breaks
PTMs: Post-translational modifications
DDR: DNA damage response
ATR: Ataxia telangiectasia and Rad3-related
DNA-PKcs: DNA-dependent protein kinase catalytic subunit
PIKKs: Phosphatidylinositol (PI) 3-kinase-like kinases
参考文献
1. J-H Lee, et al. Activation and regulation of ATM kinase activity in response to DNA double-strand breaks. Oncogene. 2007 Dec 10;26(56):7741-8.
2. Mei Hua Jin, et al. A repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019 Nov; 203: 107391.
3. Tanya T Paull. Mechanisms of ATM Activation. Annu Rev Biochem. 2015;84:711-38.
4. Andrew N Blackford, et al. ATM, ATR, and DNA-PK: The Trinity at the Heart of the DNA Damage Response. Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.
5. Kastan, M. B., et al. THE MANY SUBSTRATES AND FUNCTIONS OF ATM. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2000. 1(3), 179-186.
6. K K Khanna, et al. ATM, a central controller of cellular responses to DNA damage. Cell Death Differ. 2001 Nov;8(11):1052-65.
7. Shiloh, Y., et al. The ATM protein kinase: regulating the cellular response to genotoxic stress, and more. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2013. 14(4), 197-210.
8. Yosef Shiloh, et al. The ATM-mediated DNA-damage response: taking shape. Trends Biochem Sci. 2006 Jul;31(7):402-10.
9. Anika Maria Weber, et al. Targeting ATM pathway for therapeutic intervention in cancer.Pharmacol Ther. 2015 May;149:124-38.
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