今天给大家介绍发表在Scientific Reports上的一篇文章，“Drug-Drug interaction predicting by neural network Using integrated Similarity”。本文作者提出了一种基于神经网络的药物-药物相互作用预测方法NDD，利用多种药物信息预测未知的药物-药物相互作用。NDD首先使用启发式相似度选择过程，然后将选择的相似度与一种非线性相似度融合方法相结合，以获得高级别的特征，最后，使用神经网络进行交互预测。实验验证该网络可带来比基线方法更高的准确性。

1、背景

药物相互作用(DDI)预测是药物开发和健康中最关键的问题之一。提出合适的计算方法来高精度地预测未知的DDI是一项具有挑战性的工作。现有的针对DDIS的数据驱动预测方法通常依赖于单一信息源，而使用来自多个源的信息将有助于改进预测。

2、方法概述

2.1 选择相似性矩阵的最佳子集

图1 选择相似性矩阵的最佳子集

首先，作者从多种相似性矩阵中选择出最佳矩阵，即选择出对于药物相互作用预测最有用的相似性矩阵(如图1所示)。具体过程如下：

1、计算每个矩阵的熵。

设是m个药物之间的相似度矩阵。第i行的熵Ei(A)计算如下：，其中。对所有行的熵进行平均，来计算矩阵的熵。

2、根据它们的熵对矩阵进行升序排列。3、计算矩阵的成对距离。

两个特征矩阵A和B之间的相似性定义如下：

其中D(A，B)是A和B矩阵之间的欧几里得距离。4、基于冗余最小化从排序的矩阵列表中进行最终选择。

选择具有高度信息量(由于选择具有低熵的矩阵)并且具有低冗余性(由于消除了具有高相似性的矩阵)的相似矩阵子集。

2.2 相似性矩阵整合

应用SNF(一种融合方法)将所有选定的相似性整合到m*m矩阵中，其中m是药物的数量。(如图2所示)

图2 相似性矩阵整合

2.3 DDI预测

图3 神经网络预测

由上图可知：(C)整合矩阵中的每一行，是其对应药物的特征向量。(D)对于每一对药物，将它们的特征向量连接成一个向量，并将其作为神经网络的输入。(E)将神经网络应用于输入向量，来计算输入药物对之间相互作用的概率。隐藏层数为2效果最好，第一层为300个神经元，第二层为400个神经元，两层的dropout率均为0.5。在每一层后都使用Dropout层，以防止过拟合的问题。最后，使用Sigmoid函数计算最终输出。

3、数据集

表1 数据集

作者一共构建了三个数据集(如表1所示)。这些数据来源于以下数据库：

DrugBank：其中包含有关药物的信息，例如药物靶标，药物酶，药物相互作用和药物转运蛋白。

SIDER：一个副作用数据库，其中包含药物不良反应，副作用和药物适应症的信息。

KEGG：包含蛋白质途径信息。该数据库用于通过绘制药物靶标来获得药物途径。

PubChem：关于药物结构的最佳参考数据库。

OFFSIDES：有关药物的标签外副作用信息的集合。

涉及到的相似性包括：基于子结构数据，靶标数据，酶数据，转运蛋白数据，途径数据，适应症数据，副作用数据和越位效应数据的相似性。

4、实验结果

对比方法包括基于子结构的标签传播模型、基于副作用的标签传播模型、基于越位效应的标签传播模型、Vilar的基于子结构的模型、分类器集成方法、加权平均集成方法、随机森林(RF)、Logistic回归(LR)、自适应增强、线性判别分析(LDA)、二次判别分析(QDA)和k近邻。

表2总结了NDD基于不同相似性的预测任务的结果，可以发现只提供化学相似性时，NDD的性能最差；只提供适应症相似性时，NDD的性能最好。

表2 相似性重要性比较

表3总结了NDD与基线方法在DS1数据集上的结果比较。对于大多数标准而言，分类器集成方法具有最高的性能并不令人惊讶，因为它是为这个特定的数据集DS1而设计和提出的，并且这是由提出分类器集成方法的人汇编的数据集。而NDD在DS1数据集上跟分类器集成方法的差异都极小。

表3 DS1数据集上结果比较

表4总结了NDD与基线方法在DS2数据集上的结果比较。DS2数据集仅包含药物的化学相似性。NDD在所有标准上都优于机器学习分类器(RF、LR、自适应Boosting、LDA、QDA和KNN)。

表4 DS2数据集上结果比较

表5总结了前十大预测的药物-药物相互作用(DrugBank数据库确认的相互作用有6种)。

表5 预测结果

5 总结

本文在前人提出的相似性选择和矩阵融合方法的基础上，融合了神经网络，将其用于DDI的预测，最终结果和之前的方法比较，取得了更好的预测结果。相对来说，本文创新性不强，将其和深度学习方法相结合可能会取得更好的效果。