A公司一直从事新药的研制与开发工作,每种新药的临床前安全性基本上都要通过设计动物试验来进行测定。本试验是该公司为了测定公司研制的新药Y的临床安全性而开展的一项大鼠长期毒性试验。由于不同剂量的药物给予大鼠之后,从医学的角度来说一般大鼠的体重变化与药物毒性间有较强的关系,所以可以通过大鼠体重指标来确定无毒反应的剂量范围,以评估新药的安全性。
大鼠选取体重为100-140g的大鼠120只,分成4组,分别为高、中、低及对照组,各组大鼠均为30只,组内雄雌大鼠各半,数据见附件。数据编码说明:
时间:从0-26周
性别:0-雌性大鼠,1-雄性大鼠
体重3:高剂量组(15mg/kg)的体重(从0-26周)
体重2:中剂量组(7.5mg/kg)的体重(从0-26周)
体重1:低剂量组(3.75mg/kg)的体重(从0-26周)
体重0:对照组,给药为生理盐水的体重(从0-26周)
问题:
(1) 选定的受试大鼠是否符合试验要求;
(2) 用药后大鼠无毒反应剂量、毒性反应剂量及安全范围;
(3) 建立各组大鼠体重与时间的关系,并确定该新药Y的无毒反应剂量和毒性反应剂量。
本题为统计问题,主要用SPSS进行求解,数据预处理见附录
解(1)问受试大鼠是否符合实验要求,主要是询问第0周时的各组大鼠分配控制情况是否一致,主要包括各组大鼠总只数,雌雄性比例,初始体重。
第0周大鼠各体重列表

体重3,2,1,0的大鼠的总只数,雌雄比例:

从上表可以看出,组大鼠总只数,雌雄性比例完全一致。在此前先检验各组大鼠体重是否符合正态分布。查看正态性检验结果,由于样本数较小,以K-S结果为准,sig均大于>0.05,均服从正态分布。

检验四组初始体重是否相等可以先计算出整体样本的均值,然后用单个正态总体样本均值t检验法检验4组是否都与总体均值相同。因为SPSS只能成列检验,所以我们将4组体重并列在一列以计算其平均值。
4组大鼠的体重总均值如图

各组大鼠的体重均值如图

各组大鼠的体重与样本总体均值的t检验如下:



sig均大于>0.05,决策均不拒绝原假设。所以四组老鼠的均值均在95%的置信区间内等于四组大鼠的总平均值。
结论:四组大鼠均符合实验要求
(2)询问是否有毒则可以将高,中,低剂量组分别与对照组进行t检验。若有毒,则对体重的影响明显,若无毒则影响不明显。至于影响明显与否可以用t检验中的sig来刻画,我们事先画出雌雄的体重随时间分布的散点图,可以非常明显地看出雌雄性的体重增长速率是不同的。


雌鼠:
对雌鼠对照组进行统计:

对本实验中所选的雌性受试大鼠进行双侧检验


可以看出对于雌性大鼠,在低剂量到中剂量是无毒的,从中剂量到高剂量是有毒的。
雄鼠:
对雌鼠对照组进行统计:

对本实验中所选的熊性受试大鼠进行双侧检验


可以看出对于雄性大鼠,在低剂量到中剂量是无毒的,从中剂量到高剂量是有毒的。
结论:对于实验大鼠,在低剂量到中剂量是无毒的,从中剂量到高剂量是有毒的。
(3)由SPSS可以直接算出各组大鼠体重随时间变化的方程

因为组数过多,在此不做一一叙述。

比较雌性大鼠的体重随的时间变化的方程的系数的相似度。
可以轻易地出:对于实验大鼠,在低剂量到中剂量是无毒的,从中剂量到高剂量是有毒的。

附录:
观察原始数据雌雄性老鼠的体重随时间变化折线图:


可以知道对于雌性大鼠,其体重在12周是异常的,应该予以删除。
其余的异常数据用随机填补法。
原始数据及其他数据见附件

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